微小RNA：短链非编码RNA在基因调控中发挥重要作用

摘要：2024年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国科学家维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫坎（Gary Ruvkun），以表彰他们在“发现微小核糖核酸（microRNA）及其在转录后基因调控”领域中做出的杰出贡献.两位科学家以秀丽隐杆线虫为研究对象，发现了第一个微小RNA，并对其在基因调控方面的生物学功能进行了探究，为后续科学家在微小RNA的研究铺平了道路.

关键词：诺贝尔生生理学或医学奖；微小RNA；基因调控；药物治疗

中图分类号：Q 75""" 文献标志码：A""" 文章编号：1001-988Ⅹ（2025）01-0012-03

DOI：10.16783/j.cnki.nwnuz.2025.01.003

收稿日期：20241111;修改稿收到日期：20241207

基金项目：国家自然科学基金资助项目（32360219，32160210）

作者简介：杨少斌（1986—），男，甘肃秦安人，云亭教授，博士.主要研究方向为神经细胞生物学.

Email：yangshaobin@nwnu.edu.cn

Micro RNA：short-stranded noncoding RNAs

play an important role in gene regulation

—A profile of the results of the 2024 Nobel Prize in Physiology or Medicine

YANG Shao-bin，ZHANG Yi-meng

（College of Life Science，Northwest Normal University，Lanzhou 730070，Gansu，China）

Abstract：The 2024 Nobel Prize in Physiology or Medicine has been awarded to American scientists Victor Ambros and Gary Ruvkun for their outstanding contributions to the field of“the discovery of microRNAs and their role in post-transcriptional gene regulation”.The two scientists discovered the first microRNA in the cryptobiotic nematode cryptomeria japonica and investigated its biological function in gene regulation，paving the way for subsequent research on microRNAs.

Key words：Nobel Prize in Physiology and Medicine;microRNA;gene regulation;drug therapy

瑞典卡罗琳医学院诺贝尔奖委员会于10月7日宣布，美国科学家维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫坎（Gary Ruvkun）因发现微小核糖核酸（microRNA）及其在转录后基因调控中的重要作用被授予2024年诺贝尔生理学或医学奖.

维克托·安布罗斯是美国发育生物学家，在麻省理工学院师从诺奖得主美国分子生物学家加里·鲁夫昆，学生期间就已经开始从事线虫相关的研究.20世纪80年代末，安布罗斯和鲁夫昆在麻省理工学院罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）的实验室担任博士后研究员.值得一提的是，霍维茨曾是2002年诺贝尔生理学或医学奖的得主之一，他在线虫中发现了细胞程序性死亡的关键基因.安布罗斯和鲁夫昆同样选择了秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）作为研究对象，这种生物因其简单的生物学特性和已知的遗传背景而成为理想的模型生物，且存在两个重要突变体，即lin-4和lin-14.安布罗斯围绕1in-14突变体形成机制开展了一系列研究，认为1in-4基因可能是1in-14的负调控基因，但lin-4基因所编码的RNA分子非常短，只有22个核苷酸，lin-4可与lin-14的mRNA结合，抑制lin-14蛋白质的合成，进而影响线虫的发育过程［1］.

他们的研究为“微小RNA”这一术语的提出奠定了基础，以指代这一类具有调控功能的短小RNA分子.微小RNA是一类由21至23个核苷酸构成的具有基因调控功能的短链非编码RNA分子.微小RNA和信使RNA不同，不直接编码蛋白质，但它们在基因表达的调控过程中扮演着至关重要的角色［2］.具体来讲，微小RNA可与目标基因的mRNA结合，通常会导致mRNA的降解或翻译过程的抑制［3］.这一发现让科学家们开始关注微小RNA在生命活动中的重要作用，引发了后续大量关于miRNA的研究.

在庞大的基因库里，miRNA的存在更是值得研究.在20世纪60年代，科学家们普遍认为基因调控的核心机制是一些转录因子与脱氧核糖核酸特定序列的结合，进而合成信使核糖核酸，随后以此mRNA为模板翻译合成蛋白质.这一过程正体现了中心法则的核心内容：遗传信息从DNA转录至RNA，再由RNA传递至蛋白质［4］.而安布罗斯与鲁夫昆所发现的miRNA揭示了RNA除作为遗传信息传递者外，还扮演着关键的基因表达调控角色.这种RNA能够通过与特定mRNA分子的相互作用，在转录后阶段抑制目标基因的表达，进而对蛋白质的合成过程产生影响 ［5］.这是对中心法则中遗传信息从RNA到蛋白质这一单向传递过程的重要补充和细化，使人们认识到RNA在基因表达调控中的复杂作用.

随着研究的深入，科学家们逐渐认识到微小RNA不仅存在于线虫体内，而是广泛存在于多细胞生物中，且具备多种多样的生物学功能.这些功能涵盖了细胞发育、细胞凋亡、神经系统发育以及肿瘤形成等多个关键生物过程的调控［6］.如在细胞分化过程中，它们通过调控与细胞命运决定相关的基因表达，促进特定类型细胞的形成［7］，尤其在间充质干细胞中，一些miRNA介导造血干细胞分化成成熟的骨细胞来修复脊髓损伤等［8，9］.在神经系统发育中，miRNA发挥着调节大脑神经元增殖与分化的重要作用，同时还影响着突触的数量及其可塑性等关键方面，特定miRNA的表达调控可影响神经细胞之间的连接和信息传导［10］；在调控细胞凋亡和存活方面，它们可以通过使mRNA降解或抑制mRNA的翻译直接调节促凋亡基因和抗凋亡基因的表达，决定着细胞的命运.此外，它们还能通过调控与细胞凋亡相关的信号通路来间接影响细胞凋亡过程［11］；部分miRNA在脂肪代谢与糖代谢的调节中发挥着关键作用［12，13］.

微小RNA在生命体中的多种功能促进了它们在临床上的应用研究，特别是在疾病诊断方面：许多疾病均与特定miRNA的异常表达具有密切联系.特别是在癌症的发生与发展过程中，miRNA能够调控癌基因与抑癌基因的表达，因此可作为肿瘤标志物，用于癌症的早期诊断和预后评估［14］，例如，miR-21在多种癌症均有很高的表达量，其数量有助于判断肿瘤的恶性程度，是一个很有价值的癌症筛查靶标［15］.在心血管疾病方面，一些miRNA可影响心脏发育和血管新生，其表达变化的异常也可反映心脏的病理状态［16］，如心肌细胞中，miR-1和miR-133展现出特异性表达，其表达量的异常常与心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病的病理状态存在关联［17，18］.

因此，miRNA有望成为药物治疗的重要靶点.通过调控特定miRNA的表达量，可以有效影响疾病的发展进程.例如，在癌症治疗中，针对低表达的抑癌miRNA，可使用合成的小片段RNA分子（miRNA mimics）来模仿体内自然存在的miRNA，以增强其活性，而对于高表达的促癌miRNA可以设计能够与目标miRNA结合的RNA分子，这些“海绵”分子捕获并中和miRNA，减少其对靶基因的影响，达到治疗肿瘤的目的［19］.

尽管对miRNA的研究已经取得了很大进展，但将其应用于临床实践时仍存在若干局限性和挑战.许多miRNA的调控网络非常复杂，单一微小RNA可能参与多个信号通路.因此，简单地上调或下调某一种miRNA可能会引起复杂的生理反应，甚至引发不可预见的后果［20］.此外，小分子的miRNA在体内也很容易受到蛋白酶影响而快速降解，同时很难将miRNA精准递送到特定的细胞或组织，而不影响其他健康细胞，这限制了对miRNA在疾病发生发展中作为治疗靶点的开发和应用.

综上，微小RNA（microRNA）及其调控机制的发现极大地拓展了我们对RNA在基因表达调控中角色的理解，诺贝尔生理学或医学奖的颁发肯定了这一研究的重要性，这将吸引更多的科学家投入到这一领域的研究中，继续深入探究微小RNA发挥生物功能的具体调节机制以及在疾病治疗多方面的潜力，为多种疾病治疗提供新思路.

参考文献：

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［20］" HSU S，WANG B，KOTA J，et al.Essential metabolic，anti-inflammatory，and anti-tumorigenic functions of miR-122 in liver［J］.J Clin Invest，2012，122（8）：2871.

（责任编辑" 武维宁）