转移性肾癌的循环肿瘤分子标志物在靶向治疗中的研究进展

任雨+石炳毅

[摘要] 近年来随着对肾癌发病机制的不断深入了解，肾癌发生发展过程中细胞信号转导通路中的一些关键因子成为治疗的靶点，最主要的是一系列抗血管生成疗法，包括免疫疗法。外周循环血中的分子标志物具有提取方便、检测灵敏度高等优点，为疾病的发生发展及预后状况提供十分重要的信息。本文主要对近年来新发现的循环蛋白分子标志物（包括VEGF家族、炎症因子和LDH）和核酸分子标志物（包括循环DNA、microRNAs）作一综述。这些循环肿瘤分子标志物的检测不仅有利于早期肾癌的诊断，而且能为临床医生更好的用药提供指导依据，将成为一种新型的治疗策略。

[关键词] 肾癌；靶向治疗；循环核酸；血管内皮生长因子；微小RNA

[中图分类号] R737.11 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）33-0160-05

[Abstract] In recent years， with more deeply understand of the pathogenesis in renal cell carcinoma， renal cell carcinoma acts as an important role in the development process of cell signal transduction pathway in the targeted therapy， especially a series of anti-angiogenic therapies， including immunotherapy. The molecular markers in peripheral blood circulation have the advantages of convenient extraction and high sensitivity， which could provide important information for the occurrence and development of the disease and the prognosis of the disease. This paper focuses on the recent discovery of circulating protein markers， including vascular endothelial growth factor（VEGF） family， inflammatory cytokines and lactate dehydrogenase and nucleic acid molecular markers（including cyclic DNA， microRNAs）. These circulating molecular markers are beneficial to the diagnosis of the disease progression of patients and the effect of intervention measures， and will be a new therapeutic strategy in future.

[Key words] Renal cell carcinoma； Targeted therapy； Circulating nucleic acid； VEGF； MicroRNA

腎癌是一种起源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤，占全部肾脏肿瘤的85%以上。肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）约占成人恶性肿瘤的2%～3%，发病率位居泌尿系统肿瘤的第二位，仅次于膀胱癌[1]。在肾癌高发国家中，40%的病例与吸烟和肥胖有关[2]。随着医学水平的提高，多数患者能够做到早期发现和及时治疗，但仍有约1/4的患者在发现时已存在肿瘤的转移。有文献报道，约40%的肾癌患者最终死于肿瘤及其并发症[3]。随着转移性肾细胞癌（mRCC）治疗方法越来越多，根据患者和疾病的特征评估mRCC进展显得十分重要。

靶向疗法是治疗mRCC的一线或二线治疗手段，其药物从作用机制主要分为两类：抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycinm，mTOR）途径药物。近年来，陆续有6种抗血管药物（舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、卡博替尼、lenvatinib、索拉非尼）、2种哺乳动物雷帕霉素靶向疗法（坦罗莫司和依维莫司）和2种免疫疗法（高剂量白介素-2和nivolumab）在美国批准上市。目前仅有索拉非尼和舒尼替尼两种药被我国批准用于晚期肾癌的治疗[4]。然而，在实际的靶向治疗中，靶向药物的疗效及副反应具有较大的个体差异性[5]。多个国外的靶向药物Ⅲ期随机对照临床研究显示，靶向药物虽然明显改善了转移性肾癌的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但也有独特的不良反应，尤其是多靶点抗肿瘤药物[6]。因此，高特异性、高敏感度的肿瘤分子标志物不仅能够预测靶向药物治疗肾癌的疗效和不良反应，同时也为临床医生更好的用药提供指导依据。

肿瘤分子标志物是反映肿瘤存在的化学类物质，其表达量或活性在肿瘤组织中不同于正常组织，进而有利于提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化及进展，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断及治疗指导。循环血是恶性肿瘤转移的主要途径之一，同时也是疾病诊断的主要取材之一。恶性肿瘤的血行转移会给患者带来极大的危害，因此，及时有效地发现循环血中的微量肿瘤分子标志物不仅有利于患者的动态检测与及时治疗，同时也可以预测治疗反应[7]。随着分子生物学的进步，许多循环蛋白分子和循环DNA陆续被发现。本综述主要介绍血液中特异性循环蛋白分子、循环核酸分子标志物。

1 循环血蛋白分子标志物

1.1 VEGF家族

VEGF-A又称血管通透因子，是近年来发现的一种促进血管形成有关的多肽生长因子。自2004年贝伐单抗被批准用于治疗结肠癌后，人们将VEGF-A作为贝伐单抗的一个预后指标。Hegde PS等[8]为了研究VEGF是否能够用来预测贝伐单抗治疗RCC的预后反应，他们在4个有关于贝伐单抗的Ⅲ期临床试验中测量了人血浆中VEGF-A mRNA水平，包含贝伐单抗联合干扰素α-2a的水平。结果发现，在所有的预后肿瘤类型中均能发现总VEGF-A分子（包括短链的VEGF-A121和长链的VEGF-A145、-A165、-A189、-A206）的表达，但是并不能预测贝伐单抗对RCC的反应。随后，他们使用能检测单链VEGF-A的试剂盒，发现短链VEGF-A可以用来预测胰腺癌、胃癌、乳腺癌的预后反应，但遗憾的是不能预测RCC，这也说明循环肿瘤分子标志物具有组织特异性[9]。

VEGF-A虽然不能预测RCC的发生发展，但是可以评估其他RCC抗血管药物的治疗预后反应。Escudier B等[10]开展了一项索拉非尼治疗转移性RCC（mRCC）患者随机、双盲、以安慰剂为对照的的研究，他们发现mRCC患者用药后在其血浆中可检测到较低水平VEGF-A，与预后效果成反比（无进展生存期PFS，P=0.0013，总生存时间OS，P=0.0009），进一步研究发现，循环血中高水平的VEGF-A患者使用索拉非尼用药后其预后效果比低水平的VEGF-A更加有效。与此同时，Harmon CS等[11]在研究中也发现了类似现象。

除了VEGF-A，VEGF家族还有其他蛋白分子如VEGF-B、C、D和E以及胎盤生长因子1、2在血管生成和肿瘤生长中扮演关键的作用。研究发现，各种VEGF亚型分子分别结合与其相对应的细胞表面受体：VEGF-A优先结合血管内皮生长因子受体1（VEGFR-1）和VEGFR-2，VEGF-B结合于VEGFR-1，VEGF-C和VEGF-D结合于VEGFR-3，VEGF-E结合于VEGFR-2[9]。虽然VEGFR-3主要通过调控VEGF-C和VEGF-D的活性介导新淋巴管生成，但是在VEGF-A处于低水平时，VEGF-C和VEGF-D可以结合并激活VEGF-2[12]，结果激发了以VEGF-C和VEGF-D相结合作为肿瘤标志物来评估VEGF-A的兴趣。另有研究发现，RCC患者的这两类VEGF生物标志物，VEGF-C和可溶性VEGFR-3水平与PFS相关[13]。此外，VEGF-C和可溶性VEGFR-3表达水平在预后情况较好的患者中要比稳定或者进展性疾病患者低。在一个使用IFN-α和苏尼替尼的对照试验中，研究者观察到循环血中可溶性VEGFR-3比IFN-α预测苏尼替尼的用药效果更好[13]。此外，Zurita AJ等[14]开展了一个探讨索拉菲尼联合IFN-α回顾性临床试验，他们分析了约60个肿瘤分子标志物，包括VEGF配体和可溶性受体，结果发现这两种受体均可预测PFS。

1.2 炎症和其他生长因子

肿瘤血管生成、炎症和基质间的相互作用关系十分复杂，肿瘤细胞中各种信号随着时间、浓度和位置不同而变化[15，16]。白介素-6（interleukin-6，IL-6）在RCC中高表达，扮演了促炎细胞因子的作用，受有丝分裂JAK-STAT信号通路调控[17]。一些研究已经证实IL-6是抗血管治疗RCC的潜在预测因子[18]。Voss MH等[19]开展了一项比较依维莫司和舒尼替尼的临床研究，他们发现除了白介素-8（interleukin-8，IL-8），组织金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）也可以作为预测PFS的指标。TIMP-1在细胞中结合并激活靶向基质金属蛋白酶，有助于改变肿瘤微环境，同时也扮演着细胞生长因子的作用[20]，且TIMP-1在其他临床试验中也被证明具有此作用[21]。

乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）是在糖酵解和糖异生通路中很重要的一细胞代谢酶，有研究表明，血清LDH水平随着细胞应激和更新频率而改变，包括缺氧、组织损伤和溶血等生物学现象。Motzer RJ等[22]针对血清LDH纳入670例患者为研究对象，他们发现LDH是一个mRCC的独立的预后肿瘤分子标志物。LDH水平越高，患者OS越差，当LDH大于300 U/L时，患者的OS小于4个月。Armstrong AJ等[23]做了一个西罗莫斯与IFN-α对照实验，结果发现LDH是OS较差的预后指标（hazard ratio[HR]=2.81；95%CI：2.01～3.94；P<0.001），其中血清LDH升高的患者对于西罗莫斯反应更好（median OS=6.9 mo vs 4.2 mo；HR=0.56；95% CI：0.38～0.81；P=0.002）。因此，他们认为高水平的LDH是西罗莫斯用药后OS较差的一个预后指标。

2 循环血核酸标志物

2.1 循环DNA（circulating cell-free DNA）

有研究发现，cDNA通过非致病的凋亡和肿瘤相关的坏死途径释放，在肿瘤患者和正常人群中的表达具有差异性，从而可以监测早期RCC发展及药物反应[24]。Hauser S等[25]和Gang F等[26]研究发现，RCC患者中cfDNA表达水平及长度显著高于健康志愿者。此外，在总cfDNA中，线粒体DNA同样可以用来鉴别泌尿系统肿瘤患者与健康志愿者的差异。Lu H等[27]联合分析了cfDNA长度和线粒体DNA，为了更加准确地区分健康志愿者、患非转移性RCC患者、转移性RCC患者，结果发现这三组人群中cfDNA和线粒体DNA有显著性差异。

有证据表明，一些简单的定量测量cfDNA含量的方法可以回顾性地鉴别RCC患者和健康志愿者。然而，这些方法目前并未应用到RCC临床诊断领域。肿瘤抑制基因VHL的失活与一部分RCC病例密切相关。De Martino M等[28]发现VHL和RASSF1A 两个基因在患者cfDNA中相对于良性肿瘤呈高度甲基化状态。这些结果也表明，对于一系列的RCC病例，分析cfDNA有助于RCC早期检测和诊断。此外，一些临床研究证明了cfDNA水平及长度与RCC预后的相关性。Gang F等[26]在研究中发现，手术治疗RCC的患者其cfDNA片段越长，复发率越低。Wan J等[29]收集了患者肾癌切除前后的cfDNA水平，并且随访时间达3年之久，他们发现血浆cfDNA水平越高，肾癌复发率也越高。Feng G等[30]随访了患者接受索拉菲尼治疗8～24周内cfDNA水平，发现血浆内cfDNA水平越高，其预后越差，在用药8周时敏感性为66.7%，特异性为100%。因此在诊断RCC过程中，cfDNA可以用来监测索拉菲尼的反应，提供疾病复发的潜在依据。

2.2 循环MicroRNA

MicroRNA（miRNA）是一类内生的、长度约为18～24个核苷酸的小RNA，其在细胞内并不翻译成蛋白质，然而在细胞分化、生物发育及疾病发生发展过程中发挥重要的调节作用。有文献表明，miRNA通过调控肿瘤相关蛋白，从而调节肿瘤的发生发展过程[31]。因此，一些miRNA扮演着原癌基因的作用，另一些则扮演抑癌基因的作用，这些miRNA调节着细胞内各种各样的细胞信号通路，包括HIF-VHL缺氧途径和上皮至间质转变途径[32]。

与cfDNA类似，循环miRNA对于RCC的诊断具有高度敏感性。Gu L等[33]针对肾癌的miRNA肿瘤分子标志物做了一个荟萃分析，他们纳入了27篇文献共2578名研究对象，发现有8种原癌性miRNA（miR-21、miR-1260b、miR-210、miR-100、miR-125b、miR-221、miR-630和miR-497）和10种抑癌性miRNA（miR-106b、miR-99a、miR-1826、miR-215、miR-217、miR-187、miR-129-3p、miR-23b、miR-27b和miR-126）与RCC不良预后相关。其中，miR-21与miR-126与OS呈负相关关系。Fedorko M等[34]比较了195例RCC患者和100例健康志愿者，发现血清中高表达miR-378和miR-210诊断RCC具有80%的敏感性和78%的特异性。之后他们收集了20例肾脏部分切除患者资料，发现3个月后miR-378和miR-210显著性下调。然而，雖然miR-378水平上调与临床分期和无疾病生存期（disease-free survival，DFS）呈正相关，然而对于OS却没有诊断意义。Zhao A等[35]为了评估miR-210能否作为诊断RCC的肿瘤分子标志物，他们比较了32例RCC患者与42例健康对照人群，发现血清中miR-210水平显著性高于对照组，进一步研究发现，在RCC患者进行手术后1周，其血清miR-210水平显著下调。因此，他们认为，血清miR-210可以作为新的检测RCC的肿瘤分子标志物。

循环miRNA也可以作为苏尼替尼用药后的预测性分子标志物。Gamez-Pozo A等[36]将苏尼替尼用药后的RCC患者分为两组，一组是12名超过6个月有不良反应的患者，另一组是10名至18个月之前均没有不良反应的患者。他们发现两组中有28个miRNAs具有差异表达，并以此构建不良反应和预后的预测模型。

miRNAs在免疫失调中也扮演十分重要的作用。Gigante M等[37]从25名RCC患者和15名正常健康志愿者中分离出细胞毒性T细胞，并检测其中miRNAs表达含量，结果发现RCC患者细胞毒性T细胞中相对于健康志愿者，其miR-29b和miR-198水平显著性高表达。进一步体外实验表明，miR-29b和miR-198分别可以抑制MCL-1（抗凋亡途径中，BCL2家族蛋白的一部分）和JAK3蛋白表达（T细胞增殖重要的信号激酶），因此，他们认为这些过表达的miRNA是被诱导细胞毒性T细胞免受凋亡，从而导致肿瘤的生长。此外，临床上如PD-1抑制剂Nivolumab和Atezolizumab药物都被报道与细胞毒性T细胞异常相关[38，39]。因此，细胞毒性T细胞中的miRNAs可能作为RCC的循环肿瘤分子标记物。

3总结与展望

我们知道，近十多年来肾癌的治疗方法较以往有了长足的进步。尤其以索拉非尼和舒尼替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物，这些药物彻底改变了转移性肾癌的治疗方式，使转移性肾癌的治疗从以往的免疫治疗时代过渡到现在的分子靶向治疗时代，并显著延长了晚期转移性肾癌患者的PFS和OS时长。

但与此同时，临床工作者发现并非所有的转移性肾癌患者对上述药物均有良好的反应，且分子靶向治疗方式价格昂贵的同时也存在一定的副作用。因此如何选择合适的患者进行分子靶向治疗，并在用药前准确评估相关患者的预后，成为迫切需要解决的问题。

在本综述中我们提到特异性循环蛋白及核酸分子标志物对于疾病的预后、进展及治疗反应具有重要的预测作用。然而，关于预测治疗反应或抗性的循环肿瘤分子标志物在未来需要进行进一步的了解及研究，也需要开展更大的前瞻性实验，以证实其在某种治疗中的敏感性或者抗性。最终，我们相信预测性的肿瘤分子标志物可以作为一种新型临床策略应用于临床并指导实践。

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（收稿日期：2016-07-06）