白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎的研究进展

【摘要】 痛风是一种合成过多尿酸的嘌呤代谢紊乱疾病，随着现代生活方式的发展和改变，痛风患病率逐年上升。白虎加桂枝汤是中医临床常用方剂，古往今来常用于治疗急性痛风性关节炎。药理学研究表明白虎加桂枝汤通过多通路、多靶点抑制炎小体，发挥抗炎作用，改善实验室指标，有效缓解临床症状。同时，本方适用于存在西药选择有限及不良反应较多等问题时，临床也常用白虎加桂枝汤加减及白虎加桂枝汤联合西药增强治疗效果。本文从中医和西医分别探讨白虎加桂枝汤作用机制，总结白虎加桂枝汤临床治疗急性痛风性关节炎的研究进展。

【关键词】 急性痛风性关节炎 白虎加桂枝汤 中医 作用机制

Research Progress on the Treatment of Acute Gouty Arthritis with Baihu plus Guizhi Decoction/FU Xiaohui， WANG Ling， MO Chengrong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（36）： -185

[Abstract] Gout is a purine metabolism disorder caused by excessive synthesis of uric acid. With the development and changes in modern lifestyles， the incidence of gout has been increasing year by year. Baihu plus Guizhi Decoction is a commonly used traditional Chinese medicine formula in clinical practice， which has been used throughout history to treat acute gouty arthritis. Pharmacological studies have shown that Baihu plus Guizhi Decoction inhibits inflammasomes through multiple pathways and targets， exerts anti-inflammatory effects， improves laboratory indicators， and effectively alleviates clinical symptoms. At the same time， this formula is suitable for situations where there are limited choices of western medicine and many adverse reactions. In clinical practice， it is also commonly used to modified Baihu plus Guizhi Decoction and to enhance the therapeutic effect of Baihu plus Guizhi Decoction combined with western medicine. This article explores the mechanism of action of Baihu plus Guizhi Decoction from both traditional Chinese medicine and western medicine， and summarizes the research progress of Baihu plus Guizhi Decoction in the clinical treatment of acute gouty arthritis.

[Key words] Acute gouty arthritis Baihu plus Guizhi Decoction Traditional Chinese medicine Mechanism of action

First-author's address： Liaoning University of Traditional Chinese Medicine First Clinical College， Shenyang 110085， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.36.042

急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis，AGA）是一类以嘌呤代谢障碍、血尿酸水平升高、尿酸盐类结晶物沉淀于关节周围组织所导致的晶体性关节炎。尿酸水平升高和炎症反应被认为是导致痛风性关节炎发展的主要因素。此病侵蚀关节，降低生活质量，对患者生命造成严重危害[1]。表现于人体为手、足等小关节出现红、肿、热、痛，甚至体表析出痛风石，障碍关节正常活动，迁延日久亦可致肾脏损害[2]。现如今随着社会的不断发展，人民生活水平不断提高，饮食愈加丰富，我国受急性痛风性关节炎影响的人口正在逐年增加，且有年轻化的趋势。因此研究急性痛风性关节炎的治疗进展有着重大意义。

AGA临床西药治疗使用非甾体抗炎药等镇痛消炎，配合别嘌醇、非布司他、苯溴马隆等常用药物进行降尿酸治疗，但以上西药选择性小、疗效相对不明显，服用时常伴随胃肠道症状、皮疹、肝功能异常等不良反应[3]。而传统中医学在经过大量临床实践后总结出一套独特的治疗体系，中医药治疗因人而异，以辨证论治为核心，结合舌、脉象整体分析病因病机，标本兼治，安全性高、可选择性多。千年来我国传统中医药与疾病不断斗争，总结出无数经验和古老理论知识，对缓解病情和减轻疾病带来的痛苦具有得天独厚的优势[4]。白虎加桂枝汤是治疗急性痛风性关节炎经典方药，在临床治疗中得到良好反馈，本文将对白虎加桂枝汤治疗AGA的研究进展进行阐述。

1 AGA的中医认知

AGA在传统中医学中并无直接病名对应，其病特点见关节红肿热痛，行动不利，因此多将痛风性关节炎急性期归于“痹”“历节”等。东汉张机《金匮要略·中风历节病脉证并治第五》记“病历节不可屈伸，疼痛。”正式提出历节病名。明朱丹溪《格致余论》首次明确“痛风”病名，书云“彼痛风者，大率因血受热，已自沸腾，其后或涉冷水，或立湿地，或扇取凉，或卧当风，寒凉外搏，热血得寒，汗池凝潘，所以作痛，夜则痛甚，行于阴也。”。历代医家多认为，痛风内因肝脾肾功能失调湿邪堆积体内、外因受风寒热等外邪而生。现代国医大师周仲瑛教授提出“病机十三条”，基于其中的湿、热、痰、瘀、毒及多因复合诠释痛风的病因病机，以清热利湿、泄浊解毒、通络止痛等为主，祛邪与扶正兼顾，多法合用随症治之[5]。现代国医大师徐经世认为，痛风急性活动期可见足趾关节急性红肿热痛，痛势剧烈，系素体是脏腑功能失调，导致湿邪痰浊内生，复因过食肥甘厚腻，湿热痰浊内生，流注关节致痹阻经络，当治以清热利湿、活血通络，方用白虎加桂枝汤以利湿通络、消肿止痛[6]。可见传统中医学之痛风涵盖关节肿痛等一系列症状，西医定义的AGA也在其中。

历代医家多认为，罹患此病多为内外因共同作用，常见先天不足、胃气虚弱，脾为先天之本，主运化，肾为后天之本，主水主司水气，运化失调则痰湿堆积体内。复感风寒热等外邪，或酗酒、劳倦或平素嗜食肥甘厚味，痰湿沿经络巡行四肢，继壅滞肢体筋脉。出现关节肿痛、四肢麻木不得屈伸等症状，本病急性期发作时多为实证，湿邪堆积塞脉络，不通则痛，发生急性疼痛；慢性期多由于实证转虚或有虚有实，多见脾虚湿阻等。综上可知，本病与脾肾功能联系最为密切，痰瘀虚导致经络堵塞不通，又受风寒热等邪气，发病于四肢关节处，为其的病机关键。而白虎加桂枝汤功效以清热利湿、通络止痛为主，以本方治疗急性痛风性关节炎往往能够取得良好的疗效和治疗进展。

2 白虎加桂枝汤简单解析

白虎加桂枝汤典源东汉张机《金匮要略·疟病脉证并治第四》：“温疟者，其脉如平，身无寒但热，骨节疼烦，时呕，白虎加桂枝汤主之”，是由知母、炙甘草、石膏、粳米、桂枝五味药组成，其功效见清热泻毒，通络止痛。本方以石膏为君药，《珍珠囊补遗药性赋》云：“石膏，味辛甘，性大寒无毒。沉也，阴也。其用有二，制火邪，清肺气，仲景有白虎之名。”此处重用石膏以达到清热解毒除烦功效，辅以知母清热养阴，《用药法象》李杲曰：“知母，其用有四：泻无根之肾火，疗有汗之骨蒸，止虚劳之热，滋化源之阴。仲景用此入白虎汤治不得眠者，烦躁也。”如《千金方衍义》道：“白虎以治阳邪，加桂以通营卫，则阴阳和，血脉通，得汗而愈已。”，是以方中佐以桂枝调营卫开宣腠里、温通经脉，减轻肌肉和关节疼痛，甘草、粳米为本方佐使之药，《用药法象》曰：“烦出于肺，躁出于肾，君以石膏，佐以知母之苦寒，以清肾之源，缓以甘草、粳米，使不速下也”，据《千金·食治》载粳米：“平胃气，长肌肉”，甘草“炙用温而补中”，二者合用护胃生阴，又可防石膏、知母苦寒直折人体阳气。因此，从古至今中医临床常用本方治疗AGA等关节病变。

3 白虎加桂枝汤药理学研究

3.1 全方研究

经现代药理学研究表明，白虎加桂枝汤的作用机制确实复杂且多样，可通过作用miR-146a的靶基因TRAF6、IRAK1发挥抗炎作用，抑制TLR4/核因子-κB（NF-κB）信号通路。同时除miR-146a，可能还通过其他靶点共同作用于TLR4/NF-κB信号通路[7]。邵嘉锴等[8]对多篇文献进行总结综述，白虎加桂枝汤在痛风性关节炎临床治疗等方面十分优越，能够降低尿酸、血沉等化验指标，且服用后出现不良反应的患者人数明显低于西药。且刘广宇等[9]发现，将AGA模型大鼠分别灌胃不同剂量的白虎加桂枝汤，发现使用白虎加桂枝汤后AGA大鼠的炎症反应明显缓解，步态改善，且随着白虎加桂枝汤剂量的增加而作用显著。提示白虎加桂枝汤对AGA大鼠的治疗是通过抑制炎症反应而发挥作用。刘伟伟等[10]探究白虎加桂枝汤的抗炎作用，采用高尿酸血症并AGA大鼠模型，发现其中白虎加桂枝汤起效快，且作用持久，可以降低HUA+AUG大鼠踝关节组织中NLRP3、Caspase-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、NF-κB的表达。白虎加桂枝汤抑制NLRP3炎症小体可能是缓解AGA关节肿痛等症状的原因之一。本方能够具有显著降低NLRP3、NF-κB、CRP及TNF-α等炎症因子水平的效果，其机制在于通过抑制NLRP3炎症小体的活化，进而有效控制急性痛风引发的炎症反应。综上所述，白虎加桂枝汤治疗AGA，主要是通过调控相关信号通路，抑制炎症反应，进而促使恢复机体恢复正常。

3.2 单味药研究

石膏的化学成分是硫酸盐类，主要成分包括含水硫酸钙，及Ca、Zn、Fe、Mn、Mg、Na、Al、K、Cu、Si等丰富的微量元素[11]。石膏的解热、抗炎作用显著，以石膏内含丰富Ca等为主的成分解热、抗炎效果最佳，叶鸿博[12]通过实验研究发现，石膏及其配伍通过干预NF-κB信号通路调节，维持体液组成成分的平衡，能够显著的降低模型大鼠体温，能使大鼠血清中白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和TNF-α含量显著降低，同时大鼠脑脊液内前列腺素E2（PGE2）、促肾上腺皮质激素释放激素等含量也显著降低，而精氨酸加压素和Ca2+含量显著升高，血清中PGE2、CRH、环磷酸腺苷等含量明显减少。杨翠荣[13]研究发现，石膏内服后经胃酸的作用变成可溶性钙盐，Ca离子吸收入血后对神经包括体温调节中枢及肌肉有抑制作用，并能减少血管渗透性，使毛细血管致密化限制渗出液的形成，故有解热、镇痛的作用。李玮婕等[14]通过实验发现，将AGA大鼠分成两组分别给予白虎加桂枝汤去石膏与正常白虎加桂枝汤，与白虎加桂枝汤组比较，白虎加桂枝汤去石膏组对TLR4、TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子表达的抑制作用明显降低，综上所述，石膏所发挥的解热作用与石膏为君药的组方理论相一致。通过深入石膏主要化学成分研究表明，石膏内含丰富的元素，如Na+和Ca2+与下丘脑的体温调定点关联，调控发热细胞信号传导，从而发挥解热镇痛作用，进而够减轻AGA症状。

桂枝主要化学成分包括桂枝挥发油、桂皮醛、桂皮酸等[15]，其中桂枝挥发油、桂皮醛是桂枝发挥抗炎作用的主要物质成分。朴持炫[16]研究表明，桂枝挥发油展现出对急性、慢性及免疫损伤性炎症的抑制作用，其机制涉及对花生四烯酸代谢的调控、影响炎症过程及发挥抗氧化功能等多个方面，与影响炎症生成和抗氧化等有关。徐锋[17]通过结合共聚焦激光扫描显微镜技术和免疫荧光分析手段，探究桂枝挥发油及桂皮醛对NLRP3炎症活化过程的作用结果显示这两种物质能有效抑制NLRP3与ASC蛋白的表达水平，并影响它们的空间分布模式。这一直观证据有力地支持了桂枝挥发油及桂皮醛对NLRP3炎症小体活化的抑制作用。现代药理学研究表明，桂枝展现出显著的镇痛与解痉功效，其机制在于能够影响大脑的感觉中枢，提升痛觉阈值，从而达到镇痛的目的。此外，桂枝中的桂皮醛成分能够刺激唾液及胃液的分泌，促进消化，同时激活汗腺，发挥解热作用，同时有很强抑制PGE2分泌的作用，从而起到明显的镇静、镇痛效果[18]。

粳米中富含多种营养成分，具有抗氧化、抗炎、抗衰老等有益健康作用，能够极大程度上降低慢性疾病的风险。田卉玄[19]研究粳米主要成分和作用，分析白虎汤煎液及不加粳米的白虎汤煎液化学成分差异，运用大鼠动物模型药理学方法，比较得出白虎汤煎液及不加粳米的白虎汤煎液的解热作用确实存在差异，说明了白虎汤原方配伍的合理性，阐释了粳米在白虎汤中存在的必要性。

甘草的化学成分主要有三萜皂苷类化合物、黄 酮类化合物和多糖类化合物等，现代药理作用主要包括抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化和免疫调节等作用[20]。Toll样受体是调控天然免疫反应的重要组成部分。甘草多糖GiP-B1可与巨噬细胞表面的TLR4受体特异性结合，活化依赖髓样分化因子88的TLR4/NF-κB信号通路，使核转录因子p65活化，NF-κB的抑制蛋白发生磷酸化降解而与NF-κB解离，促进NF-κB从细胞质进入到细胞核，与DNA特定序列结合调控基因的转录，从而发挥抗炎作用[21]。知母近代研究证明其主要化学成分涵盖了皂苷、双苯并吡酮、生物碱、氨基酸以及挥发油等多种类型。对知母开展的药理学研究显示，该药材具备抑制血小板血栓形成、缓解阿尔茨海默病症、抗肿瘤活性、抗炎效能以及解热等多种药理作用[22]。倪梁红等[23]研究发现，知母的水溶性提取物及其总多糖成分能够明显减缓二甲苯引起的小鼠耳部肿胀现象，并且对于醋酸诱导的腹腔毛细血管通透性增加具有显著的抑制作用，这种抑制效果呈现出剂量依赖性的特点。现代药理学研究表示，知母皂甙元是Na+、K+-ATP酶的抑制剂，陈锐群等[24]研究发现，知母皂甙元对甲亢小鼠肝脏切片的耗氧率有明显的降低作用，并有抑制Na+、K+-ATP酶活性的作用，从而发挥其解热作用。

综上所述，药理学研究结果表明白虎加桂枝汤中各味中药均有解热、抑制炎症因子表达等药理作用。邵嘉锴等[8]总结分析发现，白虎加桂枝汤可通过降低炎症介质的表达及血液中尿酸水平改善患者的临床症状。周建华等[25]研究发现白虎加桂枝汤能有效控制模型组大鼠关节肿胀情况，抑制炎症因子IL-1β、TNF-α、COX-2、NO的表达，减轻炎症反应。郭敏群等[26]运用超高速液相色谱结合三重四极杆飞行时间质谱技术（UFLC-TripleTOFMS/MS），对白虎桂枝汤中的化学成分展开了深入的研究。发现本方的关键活性标志物，分别为知母成分中，AⅢ型皂苷、Ⅰ型皂苷、BⅠ型皂苷以及BⅡ型皂苷，同时还包括新芒果苷、芒果苷、芹糖基甘草苷、甘草次苷、甘草酸以及肉桂酸等化合物被纳入治疗AGA的重要靶点。白虎加桂枝汤主要作用机制与炎症反应、氧化应激、凋亡等对痛风性关节炎起到治疗作用，进一步证明本方配伍的合理性和科学性。

4 白虎加桂枝汤治疗AGA的临床研究

西药在治疗AGA的选择相对有限，患者会面临多种不良反应。如苯溴马隆能有效降低血尿酸水平，其使用过程中可能引发的肠胃不适反应，影响患者的生活质量。传统中医在治疗中AGA的展现出了独特的优势，白虎加桂枝汤有深厚的理论基础，现代研究也证实其在解热、抗炎方面效果显著。白虎加桂枝汤清热解毒、通络止痛作用，能够有效缓解AGA患者的关节红肿热痛等症状，同时改善实验室指标，从而达到标本兼治的效果。鉴于西药在治疗AGA时存在选择有限及不良反应较多的问题，建议临床在适用情况下，可以考虑将白虎加桂枝汤作为治疗选择之一。

4.1 白虎加桂枝汤加减临床治疗AGA

文献研究表明，白虎加桂枝汤加减常用于临床治疗AGA，全华山[27]选取急性痛风性关节炎患者70例随机均分成两组，治疗组服用白虎加桂枝汤加苍术、牛膝等中药，对照组仅服用白虎加桂枝汤，结果治疗组临床治愈5例，治疗有效共28例，总有效率为94.28%，对照组临床治愈1例，治疗有效共26例，总有效率为77.14%，表明白虎加桂枝汤加味能够有效地治疗AGA。乔晓涵等[28]选择60例急性痛风性关节炎患者为研究对象，对照组接受常规的治疗措施，而观察组则在对照组治疗方案的基础上，采用了白虎加桂枝汤的加减方进行治疗，通过对比分析，得出了观察组的治疗有效率情况高于对照组，C反应蛋白、血尿酸等实验室指标均改善明显，临床上给予AGA患者白虎加桂枝汤加减能够有效提高疗效。闫旭等[29]选择78例急性痛风性关节炎患者，对照组服非布司他片，研究组服白虎加桂枝汤合土茯苓、海金沙、山慈菇等草药，研究组治疗总有效率为94.87%，高于对照组的76.92%，对于血清指标的改善具有促进作用，表明白虎加桂枝汤加味有利于减轻患者的炎性标志物等指标。倪志坚[30]使用白虎桂枝汤合四妙散加减方对急性痛风性关节炎36例患者进行治疗收到明显效果，36例中治愈12例，好转23例。并且白虎加桂枝汤配合梅花针叩刺、火针点刺放血、针刀等中医外科疗法在临床也有较好的疗效，汪娇[31]在探讨急性痛风性关节炎的临床治疗中，通过对比不同治疗方法（西药组给予塞来昔布、中药组给予白虎桂枝汤单独应用、梅花针组采用叩刺疗法及联合组采用白虎桂枝汤配合梅花针叩刺）的治疗效果。结果显示，相较于单一治疗组，联合治疗组（具体为白虎桂枝汤联合梅花针叩刺法）展现出了更为突出的临床疗效，比单独治疗更好地抑制炎症因子IL-18释放，内服中药配合外用针刺等疗法使得临床治疗效果愈发显著，扩大治疗范围同时安全性也得到加强。此外，本方合苍术、黄柏能够加强燥湿之功，加薏苡仁渗湿泄浊，再添牛膝滋补肝肾、强筋壮骨。虫类药如全蝎、地龙、水蛭等祛风止痉、通络止痛，夏枯草、连翘软坚散结，消肿止痛，增加秦皮白鲜皮等清热凉血药物，减轻患者关节肿胀疼痛。随患者症状如咳嗽，添加川贝、杏仁等药物随症治之。以白虎加桂枝汤为核心进行加减，或同其他方剂合用，都有有着较好的疗效与广泛应用。

4.2 白虎加桂枝汤联合西药治疗AGA

在西医临床治疗中，针对AGA常选用苯溴马隆作为促尿酸排泄药物，以及非甾体抗炎药（NSAIDs）来缓解疼痛和炎症。白虎加桂枝汤联合非甾体抗炎药治疗AGA有着良好的效果，林晓烁等[32]针对白虎加桂枝汤联合苯溴马隆片的治疗方案，开展了临床疗效的探讨，研究对象为86例患有高尿酸血症并伴发急性痛风性关节炎的患者，对照组口服苯溴马隆片，观察组在对照组治疗的基础加用白虎加桂枝汤，结果表明，白虎加桂枝汤和苯溴马隆能够有效缓解临床症状。白雪琴等[33]研究对痛风性关节炎患者采用苯溴马隆片联合白虎加桂枝汤治疗的临床效果，选取痛风性关节炎及高尿酸血症患者100例，西医组患者在治疗中单纯服用苯溴马隆，中西医组患者同时加服白虎加桂枝汤，对比两组患者治疗前后患者关节肿胀、疼痛等情况，中西医组患者治疗有效率92%高于西医组的70%。杨鑫等[34]深入研究了白虎加桂枝汤联合依托考昔在治疗AGA方面的疗效，选取80例AGA患者作为研究对象，对照组的患者仅接受依托考昔治疗，观察组在对照组的基础上联合使用了白虎加桂枝汤。最终得出白虎加桂枝汤联合依托考昔治疗AGA能够更有效控制症状，提高临床疗效。此外，金婷婷[35]从血液指标等方面，探讨了白虎加桂枝汤联合双氯芬酸钠肠溶片联合应用的治疗效果，通过对比治疗组（白虎加桂枝汤联合双氯芬酸钠肠溶片）与对照组（仅使用双氯芬酸钠肠溶片）的差异，联合治疗在降低炎症因子（IL-6、C反应蛋白等）方面表现出色，有效减轻了患者的炎症反应。说明采用白虎桂枝汤联合双氯芬酸钠肠溶胶囊方案，对高尿酸血症伴发痛风性关节炎进行治疗效果显著。中西医结合治疗AGA，通过综合运用中医的辨证施治与西医的针对性药物疗法，能够迅速而有效地缓解患者的疼痛，并显著改善关节肿胀等炎症症状。

5 小结

根据目前的文献，白虎加桂枝汤联合方在治疗AGA的应用中展现出了显著的有效性和良好的安全性。本方在临床实践中得到广泛应用，目前大多数临床研究主要集中在比较白虎加桂枝汤与其他中药和西药单用治疗AGA的效果。尽管目前的研究已经取得了一些成果，但还需要更多的研究数据来比较白虎加桂枝汤与西药单用治疗AGA的效果，以便更准确地评估其疗效。白虎加桂枝汤作为一剂传统中药方剂，在治疗AGA方面确实展现出了值得肯定的治疗效果，为中医药在治疗痛风领域的应用提供了有力的支持。但提供参考研究本方药理作用的文献较少，未来应进一步探究白虎加桂枝汤的具体药理成分。

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（收稿日期：2024-10-30） （本文编辑：田婧）