小剂量秋水仙碱联合依托考昔治疗急性痛风性关节炎的临床观察

柯渠青　邱晓堂　黄妮

[摘要] 目的 觀察小剂量秋水仙碱联合依托考昔治疗急性痛风性关节炎的临床效果及安全性。 方法 选择2015年12月～2016年5月在广州中医药大学附属海南省中医院就诊的60例急性痛风性关节炎患者，采用随机数字表法将其随机分为A、B、C三组，每组各20例。A组给予秋水仙碱片0.5 mg口服，每日3次；B组给予依托考昔片120 mg口服，每日1次；C组给予秋水仙碱片0.5 mg口服，每日3次，并加用依托考昔片60 mg口服，每日1次。疗程均为1周，观察综合疗效及安全性。 结果 三组综合疗效比较，差异有统计学意义（P < 0.05），C组疗效优于A组（P < 0.01），与B组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。三组治疗后血沉（ESR）及C反应蛋白（CRP）均较治疗前显著降低（P < 0.01），但血尿酸水平变化差异无统计学意义（P > 0.05）。三组治疗后视觉模拟评分（VAS）均较治疗前明显降低（P < 0.01），治疗后1～3 d，A组VAS评分均高于B组和C组（P < 0.01），治疗后5、7 d，三组VAS评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）。A组疼痛缓解时间较B组和C组长（P < 0.01），B组不良反应发生率高于A组和C组（P < 0.05）。 结论 小剂量秋水仙碱联合依托考昔能迅速改善急性痛风性关节炎患者的疼痛症状，且安全性较高。

[关键词] 秋水仙碱；依托考昔；急性痛风性关节炎

[中图分类号] R589.705 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）11（c）-0129-04

Clinical observation of small dose of Colchicine combined with Etoricoxib in the treatment of acute gouty arthritis

KE Quqing1 QIU Xiaotang1▲ HUANG Ni2

1.Department of Endocrinology， Hainan Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine， Hainan Province， Haikou 570100， China； 2.Department of Ultrasound， Haikou People's Hospital， Hainan Province， Haikou 570100， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effects and safety of small dose of Colchicine combined with Etoricoxib in the treatment of acute gouty arthritis. Methods Total 60 patients with acute gout arthritis treated in Hainan Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine from December 2015 to May 2016 were selected and randomly divided into three groups： group A， B and C by random number table method， with 20 cases in each group. The group A was given Colchicine 0.5 mg orally， 3 times a day； group B received Etoricoxib Tablets 120 mg orally， once a day； group C received Colchicine Tablets 0.5 mg orally， 3 times a day， and combined with Etoricoxib Tablets 60 mg orally， once a day. The course of treatment was 1 week， and the comprehensive efficacy and safety were observed. Results The comprehensive effect of the three groups had statistically significant differences （P < 0.05）， the curative effect of group C was better than that of group A （P < 0.01）， but the difference between group C and group B was not statistically significant （P > 0.05）. After treatment， the erythrocyte sedimentation rate （ESR） and C reactive protein （CRP） in the three groups were all lower than those before treatment （P < 0.01）， but the changes of blood uric acid had no significant difference （P > 0.05）. After treatment， the visual analogue scale （VAS） scores of the three groups were all significantly lower than those before treatment （P < 0.01）. After treatment for 1-3 days， the VAS scores of group A were higher than those of group B and group C （P < 0.01）， while the difference of VAS scores in the three groups were not significant after treatment for 5， 7 days （P > 0.05）. The time of pain relief in group A was significantly longer than those of group B and group C （P < 0.01）， and the incidence of adverse reactions in group B was higher than those of group A and group C （P < 0.05）. Conclusion Small dose of Colchicine combined with Etoricoxib can rapidly relieve the pain of patients with acute gouty arthritis， and the safety is high.

[Key words] Colchicine； Etoricoxib； Acute gouty arthritis

痛风是由于机体嘌呤代谢絮乱和/或尿酸排泄减少所致的代谢风湿性疾病，以高尿酸血症、关节及皮下组织出现尿酸结晶沉积为特征[1]。急性痛风性关节炎是40岁以上人群最常见的炎症性关节病[2]，据统计，全世界痛风性关节炎的发病率约为0.08%[3]，并呈逐步上升趋势，其原因可能与生活及饮食习惯的改变有关。目前，临床上治疗痛风的常用药物包括非甾体类抗炎药、秋水仙碱、苯溴马隆、别嘌呤醇等，其中，秋水仙碱和非甾体类抗炎药是治疗痛风急性发作最常用的药物，但大剂量使用秋水仙碱或非甾体类抗炎药，可引起严重的胃肠道反应和肝、肾功能损害等[4]。本研究观察小剂量秋水仙碱联合依托考昔治疗急性痛风性关节炎的有效性和安全性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年12月～2016年5月在广州中医药大学附属海南省中医院就诊的60例急性痛风性关节炎患者，所有患者均符合美国风湿病协会1977年发布的痛风性关节炎诊断标准[5]，且本次发作病程在48 h以内。排除标准：①继发性痛风，包括肾衰竭、糖原累积病、肿瘤化疗和/或放疗及药物所致的继发性痛风；②严重肝、肾功能不全者；③伴有充血性心力衰竭，确诊的缺血性心脏病和/或脑血管病，未控制的高血压。采用随机数字表将患者随机分为A、B、C三组，每组各20例。三组间基本资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 常规治疗 低嘌吟饮食，禁止饮用各种酒类，每日饮水量在2000 mL以上；禁用抑制尿酸排泄的药物；口服碳酸氢钠片碱化尿液，每次1 g，每日3次。

1.2.2 药物治疗 A组给予秋水仙碱片（广东彼迪药业有限公司，生产批号：H20113208）0.5 mg口服，每日3次；B组给予依托考昔片（杭州默沙东制药有限公司，生产批号：J20130133）120 mg口服，每日1次；C组给予秋水仙碱片0.5 mg口服，每日3次，并加用依托考昔片60 mg口服，每日1次。疗程均为1周。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 实验室生化检查 观察三组患者治疗前后血尿酸、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）水平的变化情况。

1.3.2 症状体征 采用视觉模拟评分法（VAS）[6]观察三组患者治疗前后关节疼痛程度。0分：无疼痛；1～3分：轻度疼痛；4～6分：中度疼痛，影响患者睡眠；7～10分：重度疼痛，严重影响患者入睡。记录三组患者治疗后疼痛缓解时间、临床疗效及不良反应。

1.3.3 疗效评定标准 根据《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[7]制订疗效评定标准：①治愈：症状消失，血尿酸含量正常；②好转：症状缓解，血尿酸含量下降；③无效：症状未缓解，血尿酸含量未下降。总有效率=（治愈+好转）/总例数×100%。疼痛缓解程度评价标准：①完全缓解：治疗后疼痛减少≥90%；②部分缓解：治疗后疼痛减少60%～<90%；③轻度缓解：治疗后疼痛减少30%～<60%；④无效：治疗后疼痛减少<30%。关节疼痛缓解时间以轻度缓解为标准界定时间。

1.4 统计学方法

使用SPSS 18.0统计软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组急性痛风性关节炎患者治疗前后血尿酸、ESR、CRP水平比较

治疗1周后，三组患者ESR及CRP水平均较治疗前明显下降（P < 0.01），但三组患者治疗前后血尿酸水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 三组急性痛风性关节炎患者治疗前后VAS评分比较

自治疗后第1天起，三组患者VAS评分均较治疗前有所降低（P < 0.01），且VAS评分下降幅度也随治疗时间逐渐增大。治疗后1～3 d，，B组与C组患者VAS评分比较差异无统计学意义（P > 0.05），A组VAS评分均高于B组和C组（P < 0.01），治疗后5、7 d，三组患者VAS评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.3 三组急性痛风性关节炎患者疼痛缓解时间比较

C组疼痛缓解时间较A组短（P < 0.01），与B组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.4 三组急性痛风性关节炎患者临床疗效比较

经秩和检验，三组患者临床疗效比较，差异有统计学意义（Hc = 7.21，P = 0.027<0.05）。经两两比较，B组与C组比较差异无统计学意义（P > 0.05），A组分别与B组及C组比较，差异均有统计学意义（P < 0.01）。

2.5 三组急性痛风性关节炎患者不良反应发生率比较

在1周的治疗时间中，A组出现2例腹泻症状，在治疗期间自行缓解，未予处理，不良反应发生率为10%。B组出现1例肝功能损害（轻度）、2例腹泻、2例恶心呕吐、3例胸闷，上述症状均在停药后自行缓解，未予处理，不良反应发生率为40%。C组出现1例腹泻、1例恶心呕吐，均自行缓解，未予处理，不良反应发生率为10%。三组患者不良反应发生率比较差异有统计学意义（χ2=6.09，P < 0.05）。经两两比较，A组与C组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），B组分别与A组及C组比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。

3 讨论

关节局部及周围软组织出现红、肿、热、痛的炎性症状，是痛风性关节炎急性发作的主要表现，部分患者可出现因疼痛导致的焦虑及睡眠障碍，痛风的反复发作将使病情逐步恶化，最终导致关节畸形及功能障碍[8]。由于各方面因素的影響，目前痛风的发病年龄呈低龄化趋势，不及时或者不合理的药物治疗，将给痛风患者的预后带来不利后果[9]。

秋水仙碱常用于痛风性关节炎的治疗及预防，其通过抑制前列腺素和白三烯释放，从而抑制局部关节红肿热痛的炎性反应[10]。由于秋水仙碱的中毒剂量和治疗剂量相当接近，并且存在用药剂量累加效应[11]，传统用量常常导致患者出现无法耐受的不良反应而终止治疗[12]。目前国际指南均推荐采用小剂量的秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎，并认为小剂量的治疗方案的不良反应发生率较小[13-14]，这与本研究结果相吻合。近年来，有关研究亦发现小剂量的秋水仙碱与传统剂量疗效相当[15-16]。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）是急性痛风性关节炎的常用药物，通过抑制环氧化酶（COX）活性而阻断前列腺素合成，起到解热、镇痛、抗炎等治疗作用。目前发现COX有COX-1和COX-2两种同工酶，其中COX-1性具有维持胃肠黏膜的完整性和调节血小板聚集等功能，而COX-2可促进合成前列腺素，引起疼痛及炎性反应，因此，NSAIDs通过对COX-2的抑制达到镇痛和抗炎作用，而对COX-1的抑制则是其产生不良反应的主要原因[17]。依托考昔作为一种高选择性的COX-2抑制剂，具有较强的抗炎镇痛能力及耐受性[18]，2012年美国风湿病学会推荐依托考昔作为急性痛风性关节炎的一线治疗药物[14]。然而，有关研究发现[19-20]，大剂量的应用依托考昔，会出现较高的不良反应发生率，这与本研究结果相符合。同时，NSAIDs在心血管方面的副作用非常明显[21]，因此在治疗合并有心血管疾病的痛风患者时，NSAIDs的用量应更加谨慎。本研究采用小剂量秋水仙碱联合依托考昔治疗急性痛风性关节炎，结果表明该方案不良反应发生率低，其安全性及患者依从性较高。

急性痛风性关节炎治疗的关键，在于积极而快速地缓解疼痛，改善功能，本研究结果显示，用药前3 d，B组及C组的疼痛缓解明显优于A组（P < 0.01），而B组与C组差异无统计学意义（P > 0.05），用药第5天后，三组患者VAS疼痛积分相近。同时，A组疼痛平均缓解时间为（2.3±0.5）d，B组及C组疼痛缓解时间分别为（1.5±0.5）d和（1.4±0.5）d，表明小剂量秋水仙碱联合依托考昔及大剂量依托考昔在痛风性关节炎急性发作期的对症止痛方面具有优势，疗效相近，并且能在较短时间内缓解急性痛风性关节炎的疼痛症状，而单纯采用小剂量秋水仙碱治疗，其疼痛缓解时间则相对较长。

本研究显示，三组患者治疗后ESR、CRP水平均较治疗前降低，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。三组患者治疗后血尿酸水平有所下降，但与治疗前比较无显著差异（P > 0.05），秋水仙碱及依托考昔并无减少血尿酸的药理作用，血尿酸水平的下降可能与碳酸氢钠碱化尿液及促进尿酸排泄的作用有关。本研究结果显示，经过1周治疗，三组患者临床疗效有显著差异，且C组治疗结果优于A组（P < 0.01），与B组比较疗效无明显差异（P > 0.05），说明小剂量秋水仙碱联合依托考昔在治疗急性痛风性关节炎时效果明显。

综上所述，小剂量秋水仙碱联合依托考昔是急性痛风性关节炎的有效治疗方案，能有效缓解患者疼痛症状，镇痛起效时间快，具有良好的安全性，提高了患者的依从性。由于本研究纳入的样本量较少，故该治疗方案仍待大样本、多中心的进一步研究。

[参考文献]

[1] 徐玲玲，李琳娜，薛耀明，等.依托考昔治疗急性重度痛风性关节炎的疗效及影响因素[J].医学研究杂志，2015， 44（2）：108-112.

[2] Kim KY，Ralph Schumacher H，Hunsche E，et al. A literature review of the epidemiology and treatment of acute gout [J]. Clin Ther，2003，25（6）：1593-1617.

[3] Smith E，Hoy D，Cross M，et al. The global burden of gout：estimates from the Global Burden of Disease 2010 study [J]. Ann Rheum Dis，2014，73（8）：1470-1476.

[4] 中华医学会风湿病学分会.原发性痛风诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2011，15（6）：410-413.

[5] 中华医学会.临床诊疗指南风湿病分册[M].北京：人民卫生出版社，2005：123.

[6] 高万露，汪小海.视觉模拟疼痛评分研究的进展[J].综述与进展，2013，42（12）：144-146.

[7] 孙传兴.临床疾病诊断依据治愈好转标准[M].北京：人民军医出版社，2003：130.

[8] Dalbeth N，Clark B，Gregory K，et al. Mechanisms of bone erosion in gout；a quantitative analysis using plain radiography and computed tomography [J]. Ann Rheum Dis，2009， 68（8）：1290-1295.

[9] 于一云，薛愉，朱小霞，等.急性痛風性关节炎的药物治疗及选择[J].上海医药，2015，36（11）：14-18.

[10] 杨宝峰.药理学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：178-179.

[11] 陶晓璇，李刚，张增珠，等.秋水仙碱致不良反应的文献分析[J].中国药业，2016，25（2）：84-86.

[12] 杨彦龙，李小琴，史静，等.小剂量秋水仙碱联合得宝松治疗急性痛风性关节炎的疗效分析[J].检验医学与临床，2016，13（15）：2103-2108.

[13] Zhang W，Doherly M，Pascual E，et al. EULAR evidence based recommendalions for gout. Part Ⅰ：Diagnosis. Report of a task force of the Slanding Committee for International Clinical Swdies Including Therapeutics（ESCISIT）[J]. Ann Rheum Dis，2006，65（10）：1312-1324.

[14] Khanna D，Khanna PP，Fitzgerald JD，et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2：therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis [J]. Arthritis Care Res：Hoboken，2012，64（10）：1447-1461.

[15] 蒙龙，李娟，龙锐，等.小剂量与常规剂量秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎的系统评价[J].定量药理学，2014， 19（6）：656-662.

[16] 濮永杰，孔卫东，徐珽.不同剂量秋水仙碱治疗急性痛风疗效Meta分析[J].中国药业，2015，24（16）：21-24.

[17] GautamR，Jachak SM，Saklani A. Anti-inflammatory effect of Ajuga bracteosa Wall Ex Benth. mediated through cyclooxygenase（COX）inhibition [J]. J Ethnopharmacol，2011，133（2）：928-930.

[18] Agrawal NG，Porras AG，Matthews CZ，et al. Dose proportionality of oral etoricoxib，a highly selective cyclooxygenase-2 inhibitor，in healthy volunteers [J]. J Clin Pharmacol，2001，41（10）：1106-1110.

[19] 蔡衛东.如意珍宝丸治疗痛风性关节炎疗效分析[J].现代医院，2015，15（1）：58-59.

[20] 方华伟，叶俏，杜鹏飞.不同剂量依托考昔治疗急性痛风性关节炎的效果及安全性[J].新医学，2011，42（2）：85-88.

[21] 承良凤，陆进明.痛风药物治疗新进展[J].中国临床药理学与治疗学，2015，20（9）：1066-1071.

（收稿日期：2016-08-20 本文编辑：张瑜杰）