秋水仙碱在心血管疾病中的应用现状

曹晨 刘德敏 综述 崔炜 审校

(1.河北医科大学研究生院，河北石家庄050000；2.河北医科大学第二医院河北省心脑血管病研究所心内一科，河北石家庄050000)

秋水仙碱是一种生物碱，也称秋水仙素。尽管秋水仙碱作为一种古老的抗炎药物已经被熟知了十几个世纪，但其一直是学者们研究、讨论和争议的焦点。近年来，随着对秋水仙碱药理作用的不断探索和研究，其应用范围正在不断扩大。秋水仙碱不仅在治疗痛风、家族性地中海热(familial Mediterranean fever，FMF)及白塞氏病等疾病中发挥着重要作用，在预防及治疗各类心血管疾病方面也存在着潜在的作用，特别是抗炎优势也逐渐被人们所认识。现就秋水仙碱在预防和治疗各类心血管疾病方面的研究进展做一综述。

1 心包炎

2004年 欧洲心脏病学会心包疾病诊断和治疗指南批准了秋水仙碱可作为急性和复发性心包炎的二线治疗药物[1]。随后，这些建议得到了多项随机试验的支持。CORE试验是第一项评估秋水仙碱对治疗复发性心包炎有效性的随机试验[2]，该试验将首次心包炎的84例患者随机分配至接受6个月秋水仙碱治疗的治疗组与未接受秋水仙碱治疗的对照组，两组均给予1个月的阿司匹林或泼尼松治疗，结果显示，与未治疗组相比，治疗组在心包炎发作后72 h症状明显减轻。经过18个月的随访，治疗组复发性心包炎发生率降低51%，对照组降低24%(P=0.020)。之后的CORP试验也是一项随机、双盲、对照多中心试验[3]，除了常规治疗，将120例患者分到秋水仙碱组(60例)与安慰剂组(60例)，持续治疗6个月，结果显示，与安慰剂组相比，秋水仙碱组心包炎发作后症状持续72 h的患者数量明显减少(23% vs 53%，P=0.001)，并且18个月后秋水仙碱组的复发率仅为24%，安慰剂组的复发率为55%(P<0.001)，因此秋水仙碱对治疗复发性心包炎是有效的。最近的CORP-2试验研究发现，秋水仙碱对240例复发次数>2次的心包炎患者同样具有治疗作用[4-5]。

秋水仙碱对于初发急性心包炎患者的治疗也观察到类似的益处。在COPE试验[6]中的120例初发急性心包炎患者被随机分为阿司匹林治疗组和阿司匹林加秋水仙碱治疗组，经18个月的随访结果表明，与阿司匹林组相比，阿司匹林加秋水仙碱组心包炎复发率明显降低(阿司匹林组为 32.3%，阿司匹林加秋水仙碱组为 10.7%，P=0.004)。并且阿司匹林加秋水仙碱组较单纯阿司匹林组心包炎发作后症状持续72 h以上的比例更低(11.7% vs 36.7%，P=0.003)。随后2013年，为了评估秋水仙碱在作为急性心包炎的一线治疗药物和预防心包炎复发中的疗效和安全性，Imazio等[7]进行了一项大型的随机试验(ICAP试验)，也说明了类似的结果。试验将240例急性心包炎初发患者随机分为接受秋水仙碱的治疗组和接受阿司匹林或布洛芬的安慰剂组。研究的主要终点为心包炎的持续发作或复发，结果显示在发生主要终点的患者中，秋水仙碱组占20例，安慰剂组为45例(16.7%vs 37.5%，P<0.001)。目前欧洲心脏病学会心包疾病诊断和治疗指南，推荐秋水仙碱联合非甾体类抗炎药作为急性和复发性心包炎的一线治疗[8]。

2 心包切开术后综合征

心包切开术后综合征(postpericardiotomy syndrome，PPS)是指心脏手术及其他心脏介入治疗后引起的并发症。主要的临床表现是发热、胸痛及乏力。用于治疗PPS的有效药物包括非甾体类抗炎药及肾上腺皮质激素，其中阿司匹林是主要用药[9]。现在并没有证据证明哪种药物可以有效的预防PPS[10]，然而秋水仙碱对治疗和预防心包炎是安全有效的[8]，并有资料显示，秋水仙碱可用于治疗PPS[11]。2002年，Finkelstein等[12]的一项多中心、前瞻性、双盲、试验性研究评估了秋水仙碱预防PPS的疗效。研究者在以色列的两个中心里选取了163例接受了心脏手术的患者，在术后第3天随机分配到接受秋水仙碱的治疗组和未接受秋水仙碱的安慰剂组。主要终点是在3个月内PPS的发生率。研究表明，虽然与安慰剂组相比，治疗组PPS的发生率有降低的趋势(治疗组10.7%，安慰剂组21.9%，P<0.135)，但两组差异未达到统计学意义。2010年，Imazio等[13]对秋水仙碱用于PPS一级预防的有效性和安全性，开展了一项更大的多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究(COPPS试验)。他们从意大利的6家医院筛选出360例进行了心脏手术的患者，术后第3天，将患者随机分为接受秋水仙碱的秋水仙碱组及接受安慰剂的安慰剂组，每组180例患者。研究的主要终点是12个月内PPS的发生率，次要终点是18个月内发生心脏压塞、缩窄性心包炎等事件的综合率。结果表明，秋水仙碱显著降低了12个月内PPS的发生率[8.9% vs 21.1%，P=0.002，需要处理个数(number need to treat，NNT)=8]，同时秋水仙碱组在也降低了次要终点的发生风险(0.6%vs 5.0%，P=0.024)。而且胃肠道不适是研究中唯一的副作用，没有出现其他严重的不良反应。2014年，Imazio等[14]发起了另一项双盲、对照、随机临床试验，目的是为了确定围术期应用秋水仙碱预防PPS、外科术后心房颤动和术后心包或胸腔积液的疗效和安全性。研究者在2012年3月—2014年3月间，从意大利的11个中心里筛选纳入了360例心脏手术患者，患者被随机分配至秋水仙碱组和安慰剂组。研究的主要终点为术后3个月内PPS的发生率，次要终点为术后心房颤动的发生率。结果发现，秋水仙碱组中有35例患者(19.4%)出现PPS，而安慰剂组为53例(29.4%)(绝对差异 10.0%，95%CI1.1%～18.7%)。秋水仙碱组中有61例患者(33.9%)发生术后心房颤动，安慰剂组为75例(41.7%)(绝对差异 7.8%，95%CI为-2.2%～17.6%)，而秋水仙碱组有103例(57.2%)出现心包或胸腔积液，安慰剂组为106例(58.9%)(绝对差异 1.7%，95%CI-8.5%～11.7%)，虽然秋水仙碱组也降低了次要终点，但并没有显著的统计学差异。研究证明，在接受心脏手术的患者中，围术期使用秋水仙碱可以降低PPS的发生率，但不降低术后心房颤动或术后心包/胸腔积液的发生率。2017年的一项mate分析中，发现秋水仙碱对于复发性心包炎、PPS和术后心房颤动的预防及治疗是有效的；但是对于术后患者，其疗效可能受到胃肠道不良反应的影响[15]。而且，目前的数据还不足以推荐秋水仙碱作为常规治疗用于PPS的一级预防，仍需要进行大量临床试验来确定药物的疗效、最佳剂量和治疗时间，并进一步确定目标人群[9]。

3 术后心房颤动

术后心房颤动是心脏手术后最常见的并发症，心脏手术患者术后心房颤动发生率可达65%左右，也是住院时间延长和医疗费用增加的主要原因之一。而发生术后心房颤动时可以出现炎性生物标志物(例如C反应蛋白和白介素-6)的增加，说明炎症是发生术后心房颤动的重要原因。多项研究证实，包括非甾体抗炎药、糖皮质激素和他汀类药物在内的几种抗炎药物在预防术后心房颤动方面是有作用的。在最近的研究中，发现秋水仙碱在预防术后心房颤动中是有效的。

COPPS研究是一项旨在评估秋水仙碱用于PPS一级预防的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、对照研究[13]。而COPPS-术后心房颤动研究是COPPS研究的亚组研究[16]，其包括了来自COPPS研究中的336例患者。COPPS-术后心房颤动亚组研究的主要终点是术后心房颤动的发生率，次要终点包括住院时间长短、死亡和卒中的发生率。除标准治疗外，患者被随机分为秋水仙碱组(169例)或安慰剂组(167例)。从术后第3天开始用药，持续用药1个月。对于体重<70 kg或对高剂量秋水仙碱不耐受的患者，给予一半的剂量。与安慰剂相比，接受秋水仙碱的患者术后心房颤动的发生率较低(12% vs 22%，P=0.021，NNT 11)。在发生术后心房颤动的患者中，秋水仙碱组术后心房颤动的持续时间较短[(3±1.2)d vs(7.7±2.5)d，P<0.001]。秋水仙碱组患者的住院时间较短[(9.4±3.7)d vs(10.3±4.3)d，P=0.040)]，康复治疗时间(12.1±6.1)d vs(13.9±6.5)d，P=0.009)和总停留时间(21 d vs 24 d，P=0.030)也较短。秋水仙碱组和安慰剂组之间死亡和卒中的发生率相似(1.2% vs 1.2%，P=0.616),两组之间的不良反应发生率也相似(秋水仙碱组9.5%，安慰剂组4.8%，P=0.137)，并且均没有出现严重的药物不良反应。Tabbalat等[17]为了确定术前及术后住院期间给予秋水仙碱能否有效降低术后心房颤动发生率，进行了一项具有前瞻性的多中心随机研究。将360例无心房颤动病史的需要择期手术的患者随机分为秋水仙碱组(n=179)和空白对照组(n=181)。研究的主要疗效终点是心房颤动的发生率，而主要安全终点为秋水仙碱不良反应的发生。结果显示，秋水仙碱组发生术后心房颤动的患者有26例(14.5%)，空白对照组有37例(20.5%)(RR29.3%，P=0.14)。该研究表明，术前及术后住院期间给予秋水仙碱未能明显降低术后心房颤动的发生率。有人建议，早期开始应用可能更有效，因为在COPPS-术后心房颤动研究中记录的术后心房颤动发作的患者中，有43%发生在秋水仙碱治疗开始之前[16]。另外，关于是否术后第3天应用秋水仙碱也是一个存在争议的问题[18]。

在一项评估心房颤动肺静脉电隔离射频导管消融术后患者早期心房颤动复发的随机、双盲、双中心、对照研究中，患者被随机分为秋水仙碱组(85例)和安慰剂组(85例)[19]。从消融术当天开始，秋水仙碱组患者接受秋水仙碱0.5 mg 2次/d的治疗3个月，并且要求在3个月的研究期间不允许使用其他抗心律失常药物，结果显示，与安慰剂组相比较，秋水仙碱组的术后心房颤动复发率显著降低(16% vs 33.5%，P=0.01)。而且秋水仙碱组在降低C反应蛋白和白介素-6方面有着更显著的作用，该研究认为秋水仙碱用于预防射频导管消融术后心房颤动的复发是安全有效的。

4 冠状动脉疾病

传统上认为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是由于冠状动脉内血栓形成所致，一般是由不稳定性斑块破裂或侵蚀引起血小板聚集进而形成血栓，最终使冠状动脉发生不完全或完全闭塞，因此抗血小板药物以及他汀类药物被广泛用于冠心病的常规治疗中，但急性心血管事件发病率仍较高。在过去的几年中人们发现仅用血栓事件并不能完全解释ACS，有研究显示ACS与斑块内中性粒细胞浸润关系密切，ACS患者的“罪犯血管”内中性粒细胞的浸润数量明显高于稳定性冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)患者[20]，因此对炎症在ACS中的作用人们给予了更多的关注，包括炎症在斑块形成和破裂中的作用[21]。由于秋水仙碱独特的抗炎作用机制，特别是在发现不依赖于阿司匹林和阿托伐他汀的情况下，秋水仙碱治疗可以降低稳定性CAD患者的高敏C反应蛋白等炎症因子水平[22-23]，使其可能成为治疗CAD的合适候选用药。

2013 年，Nidorf等[24]开展了一项前瞻性随机临床试验，以确定低剂量秋水仙碱是否可以降低稳定性CAD患者发生急性心血管事件的风险。试验中将接受常规抗血小板药物和他汀类药物治疗的532例稳定性CAD患者随机分为给予秋水仙碱的治疗组(282例)和对照组(250例)，平均随访3年后发现治疗组复合终点发生率明显低于对照组(5.3% vs 16%，P<0.001)。即使在排除了30 d内因胃肠道不良反应退出试验的39例患者(治疗组32例，对照组7例)后，治疗组的复合终点发生率依然较低(4.5% vs 16%，P<0.001)。Deftereos等[25]最近发表的1项前瞻性、双盲、安慰剂对照研究，对短期应用(5 d)秋水仙碱治疗是否可以减少ST段抬高型心肌梗死患者的梗死面积进行了探讨。研究将151例胸痛发作≤12 h的并首次行经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)的ST段抬高型心肌梗死患者随机分为接受秋水仙碱的治疗组(77例)和安慰剂的对照组(74例)。结果显示秋水仙碱治疗组的心肌损伤标志物肌酸激酶同工酶及心肌肌钙蛋白明显低于对照组；心脏MRI也显示治疗组的梗死面积小于对照组。

Crittenden等[26]对1 288例痛风患者进行了研究，发现秋水仙碱治疗组(n=576)患者的心肌梗死发病率为1.2%，而对照组(n=712)为2.6%(P=0.03)。而且治疗组的患者全因死亡率及血浆C反应蛋白水平也有降低趋势。最近的一项研究也显示秋水仙碱的使用可以降低痛风患者发生心血管事件的风险[27]，该研究的主要终点为发生心肌梗死、卒中或短暂性脑缺血。在随访的501例痛风患者中，使用秋水仙碱治疗痛风的患者，其每1 000人心血管事件的年发病数为35.6，而未使用秋水仙碱的患者为81.8。秋水仙碱的使用同时也使全因死亡率降低了73%(95%CI0.35～0.85，P=0.007)。类似的结果也出现在接受秋水仙碱治疗的FMF患者中，尽管FMF是一种全身性炎症性疾病，但其缺血性心脏病发病率却低于预期结果[28]。秋水仙碱对FMF患者的心脏保护作用也可归因于其对血小板功能的抑制作用，有研究显示秋水仙碱可以显著降低平均血小板体积[29]。

尽管两项早先的临床研究证明秋水仙碱不能降低行单纯球囊血管成形术(POBA)患者的再狭窄率[30-31]，但近期的研究则有了新的发现。在最近的一项研究中，196例使用金属裸支架行PCI的糖尿病患者，随机分为秋水仙碱组(100例)和安慰剂组(96例)，持续治疗6个月[32]。随后的血管造影显示支架内再狭窄率在秋水仙碱组为16%，而在安慰剂组为33%(P=0.007)。血管内超声显示，秋水仙碱组患者中，支架内管腔损失面积为1.6 mm2(四分位数范围：1.0 ～2.9 mm2)，而在安慰剂组患者中为2.9 mm2(四分位数范围：1.4 ～4.8 mm2)，P=0.002。这项研究表明，秋水仙碱在无法植入药物涂层支架的患者中，能够降低金属裸支架的支架内再狭窄。有文献报道，秋水仙碱在预防POBA术后与PCI术后再狭窄方面的研究结果不同，可能是由于PCI和POBA术后发生血管内狭窄的机制不同所导致[33]。

5 心力衰竭

由于慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)显示与炎症活化有关，因此抗炎成为治疗CHF的目标之一,Deftereos等[34]进行了一项前瞻性、随机对照实验，以探讨给予患者6个月的秋水仙碱抗炎治疗能否改善CHF患者的心功能情况。研究者将279例稳定性CHF的患者随机分配到秋水仙碱组和安慰剂组。研究的主要终点是心功能纽约分级至少改善1级的患者的比例。共有267例患者可用于主要终点评估：安慰剂组为11%，秋水仙碱组为14%(优势比：1.4，95%CI0.67～2.93，P=0.365)；安慰剂组死亡或心力衰竭加重住院的复合率为9.4%，秋水仙碱组为10.1%(P=0.839)。与安慰剂组相比，秋水仙碱组的C反应蛋白和白介素-6水平均显著降低(二者均P<0.001)。研究者认为，在稳定性CHF患者中，给予6个月的秋水仙碱尽管降低了炎症标志物的水平并表现出较好的安全性，但在改善患者心功能方面并没有明显效果。Deftereos等[34]的这项研究显示保守剂量的非特异性抗炎药对CHF患者的心功能状态并没有影响，但此秋水仙碱剂量可以安全地用于治疗患有痛风性关节炎或心包炎的心力衰竭患者。而在治疗心力衰竭方面，还需要进一步研究[35]。

6 总结

秋水仙碱作为一种传统且价廉的抗炎药物，在预防各类心血管疾病领域具有新的发展前景。随着秋水仙碱在预防各类心血管事件的研究不断深入，人们发现秋水仙碱除了可以作为心包炎的二线治疗外，在预防PPS、术后心房颤动、CAD患者急性心血管事件，冠状动脉术后再狭窄以及CHF等方面也具有潜在的好处。而且小剂量秋水仙碱在预防及治疗各类心血管疾病的同时，除了存在胃肠道反应外，药物的其他不良反应也相对较少，很少出现严重的不良反应，因此应用起来相对安全。虽然对于秋水仙碱预防各类心血管事件的研究结果比较乐观，但由于目前临床证据相对较少，而且秋水仙碱在各种心血管疾病中的作用机制还存在不确定性，因此还需要对这个古老药物的有效性和安全性进行更深入的研究。