成纤维细胞生长因子23：新型心血管疾病预后因子？

张云霄 综述 白瑾,2 审校

(1.北京大学第三临床医学院，北京100191；2.北京大学第三医院心内科，北京100191)

研究发现成纤维细胞生长因子(FGF)23与慢性肾脏疾病(CKD)患者心血管病变的发生、发展和预后显著相关，而且新近的研究发现其与非CKD患者心血管疾病亦密切相关。现主要通过介绍FGF23在非CKD患者心血管病变中的作用和可能机制，从而评价FGF23是否有希望成为新型心血管疾病预后因子。

1 FGF23

FGF23 是一种新发现的磷调节因子，相对分子质量3.2×104，由9 386个核苷酸组成，定位于染色体12P13，有3个外显子和2个内显子，是FGF家族的成员，主要由骨细胞和成骨细胞合成[1]，心肌细胞、钙化斑块和巨噬细胞亦有表达[2]，为其在心血管疾病中的作用提供了基础。FGF23与α-Klotho(长寿基因Klotho的一种)共受体结合，主要作用于肾脏，通过抑制近曲小管的尿磷重吸收而增加尿磷排出，下调1-α羟化酶及活化24-水解酶从而抑制活性维生素D3形成；作用于远曲小管通过激活瞬时感受器电位通道亚家族V增加钙的重吸收[3]。亦作用于甲状旁腺，抑制甲状旁腺激素的合成与分泌。FGF23水平明显升高，伴随Klotho的表达受损，可导致血管和骨损伤[2]。

FGF23有两种循环形态：一个完整的活性蛋白即全段成纤维细胞生长因子23(iFGF23)和其他两个较短的非iFGF23(C末端FGF23片段及N末端FGF23片段)。iFGF23的血浆半衰期为20～60 min，可激活FGF受体(FGFR)1、3和4及αKlotho共受体[2-3]。在成人心脏上可检测到FGFR1和FGFR4表达[4]。FGF23可能主要通过两种途径发挥生物学效应[2]：(1)通过Klotho依赖途径激活丝裂原活化蛋白激酶，导致细胞外调节蛋白激酶的活化及早期生长反应基因-1的表达。(2)通过非Klotho依赖途径，以磷脂酶C(PLC)-γ依赖的钙调神经磷酸酶(calcineurin)/活化T细胞核因子(NFAT)活化为特点。在血管和心脏等非经典靶器官中，主要是通过后者发挥作用。

2 FGF23在心血管疾病中的作用

在非CKD人群中，高FGF23水平与多种心血管疾病及心血管死亡存在相关性，且其在心血管预后价值的探讨也是令人鼓舞的。

2.1 FGF23与心肌肥厚

在2009年Mirza等[5]对795例年龄>70岁老年人研究发现，血清iFGF23水平与左室肥厚(LVH)密切相关，在CKD亚组相关性更强，说明FGF23不仅对CKD患者的LVH具有影响，对非CKD人群的LVH也有作用。后续在动物模型发现高FGF23水平与LVH存在因果关系。在野生小鼠心肌内或静脉注射FGF23均可导致LVH[6]，说明心肌局部和循环高FGF23水平均可直接引起LVH。在不同方法构建的高FGF23啮齿动物模型中的研究结果均支持这一结论[4]。不仅如此，在5/6肾切除构建的CKD模型鼠，腹腔注射FGFR阻滞剂(PD173074)可减轻LVH，进一步支持FGF23具有致LVH作用；而且，在Klotho基因敲除小鼠模型中，FGF23引起的LVH呈剂量依赖性[6]。Jovanovich等[7]对更大样本(2 255例)老年人(≥65岁)的研究结果与Mirza等相一致。新近两项(130例和236例)对健康非洲裔美国青少年的研究发现[8-9]，血浆C末端FGF23水平与左室质量指数密切相关，超重和肥胖者显著高于体重正常者，这种相关性在男童较女童更明显，可作为肥胖非洲裔美国青少年心脏损伤的早期标志。而在中年和病理性LVH患者，缺乏有关FGF23与LVH或心脏结构关系的临床研究，需要进一步探讨。有关FGF23引起LVH的机制尚不十分清楚，可能是通过PLC-γ/calcineurin/NFAT途径实现的[10]。Grabner等[11]的研究具有突破性的意义，发现FGF23与FGFR4结合可引起LVH，且此作用可被FGFR4拮抗剂所削弱，机制是通过FGFR4(PLC-γ/calcineurin/NFAT)途径，而不是Klotho依赖途径。Leifheit-Nestler等[12]首先对CKD患者的这一机制进行探讨，发现FGF23引起LVH可能是通过PLC-γ/calcineurin/NFAT途径。在非CKD人群中有关FGF23引起LVH的机制目前尚无报道。且目前不同研究对心肌细胞中FGFR4表达的检测结果不一，有待更多、更好的研究来回答这一问题。

2.2 FGF23与血管钙化

FGF23对血管钙化的影响一直有争论。在FGF23和Klotho基因敲除小鼠模型，血管钙化明显，寿命缩短；而FGF23和Klotho转基因小鼠模型，则不发生血管钙化，寿命延长[2]。Zheng等[13]发现，在小鼠中，FGF23与钙化相关，且受到Mi-R 297a的调节。来自CKD 3～4期及透析患者的数据提示FGF23与钙化相关[14-15]。Freedman等[16]观察了542例非CKD 的2型糖尿病患者，基线横断面研究发现 FGF23与冠状动脉钙化斑块呈正相关(β 0.50，SE 0.18，P=0.005)，但与颈动脉及主动脉钙化斑块无相关性；平均随访5.1年后，未发现基线FGF23水平与颈动脉、主动脉或冠状动脉钙化斑块变化之间的相关性；但Masai等[17]对148例疑诊冠心病非CKD患者行冠状动脉CT发现，血清FGF23与冠状动脉钙化密切相关，且对冠状动脉钙化进展具有促进作用。FGF23是否可以直接作用于血管细胞从而促进或抑制基质钙化尚无定论[18]，在由磷介导的血管平滑肌细胞钙化过程中，Scialla等发现FGF23没有作用；Zhu 和Lim等发现FGF23发挥抑制作用；Jimbo等发现FGF23发挥促进作用。故FGF23在血管钙化的过程中是旁观者或者促进者而或保护者需要大量的研究进一步验证，同时其具体作用机制也值得更深入的探讨。

2.3 FGF23与动脉粥样硬化

在动脉粥样斑块的泡沫状巨噬细胞中，存在FGF23的表达[2]。van Venrooij等[19]发现了FGFR在人冠状动脉中的表达，且Klotho-FGF23-FGFR的上调与基质钙沉积相关。来自312例糖尿病患者直系亲属和1 407例无糖尿病家族史健康人群的横断面研究[20]提示，糖尿病患者直系亲属的血清FGF23水平明显高于无糖尿病家族史人群；在前者中，仅最高分位FGF23水平与增加的颈动脉内膜中层厚度相关(OR2.263，95%CI1.010～5.069，P=0.047)。在2型糖尿病患者，血清FGF23水平升高与颈内动脉斑块不稳定、下肢动脉粥样硬化和外周血管病[21-23]具有显著相关性。对1 512例无脑卒中的北曼哈顿研究(Northern Manhattan Study)参加者分析发现[24]，高水平的FGF23患者，颈动脉斑块检出率更高，斑块面积更大。FGF23水平也与冠状动脉粥样硬化病变及狭窄血管的数目显著相关[25]，目前FGF23与动脉粥样硬化相关联的机制尚不清楚。部分研究提示FGF23与血管钙化存在相关性，那么FGF23是否通过血管钙化从而引起动脉粥样硬化呢？需要更多相关研究来验证这一假设。

2.4 FGF23与心力衰竭

缺血性心肌病和扩张型心肌病是引起心力衰竭的常见原因，而FGF23可直接引起LVH，且与动脉粥样硬化的发生发展独立相关，推测FGF23与心力衰竭存在相关性。在终末期心力衰竭患者，FGF23水平显著升高；FGF23可预测心力衰竭患者的结局[26]。Wohlfahrt等[27-28]发现高FGF23水平是非CKD射血分数降低心力衰竭(HFrEF)患者发生不良事件(包括死亡)的独立预测因素；HFrEF患者中，FGF23水平升高者使用血管紧张素转化酶抑制剂获益更大。对比分析HFrEF患者的血清iFGF23和C末端FGF23水平，发现两者均与疾病的严重程度显著相关，但多因素分析发现仅iFGF23与心血管死亡具有相关性[29]。FGF23与心力衰竭相关的可能机制：(1)促进恶性心室重构。如上文所述，FGF23与左室质量指数及LVH独立相关，动物实验表明FGF23通过PLC-γ/calcineurin/NFAT通路直接引起LVH。临床研究发现，FGF23与心肌梗死后左室重构显著相关[30]；(2)活化肾素-血管紧张素-醛固酮系统；(3)通过改变心肌细胞及心房细胞的钙转运引起两者收缩增强、LVH和心律失常[31]。

2.5 FGF23与高血压

在小鼠模型，输注FGF23可增加钠重吸收。Andrukhova等[32]发现FGF23可通过远曲小管的钠氯共转运体刺激钠的重吸收、增加血容量，引起高血压，且此作用可被噻嗪类减弱。在42例儿童高血压患者研究[33]发现，尿FGF23/肌酐比值与收缩压呈正相关。来自ARIC研究[34]的7 948例中年非高血压普通人群中，FGF23与高血压的发生存在非线性相关，且独立于传统心血管危险因素及肾功能不全。最高分位FGF23水平的人群与最低分位FGF23水平的人群相比(HR1.24，95%CI1.11～1.39)；在调整肾功能不全因素后(HR1.21，95%CI1.08～1.35)。 FGF23引起高血压[35]可能是活性维生素D、肾素-血管紧张素系统及FGF/Klotho存在对话机制，结果为FGF23通过作用于肾脏调节钠的重吸收及血管紧张素Ⅱ的代谢，从而引起高血压。但Humalda等[36]在高血压及糖尿病肾病人群中发现，容量状态的改变不会引起相应的FGF23水平的变化，故容量状态与FGF23不存在反馈通路。

2.6 FGF23与死亡率

研究提示在非CKD人群中FGF23水平与多种心血管事件及死亡率相关。北曼哈顿研究对2 525例普通人群的病因特异性死亡率研究[37]提示FGF23与心血管死亡及非心血管死亡率均独立相关。但弗明汉心脏研究(Framingham Heart Study)则表明高FGF23水平与全因死亡相关(HR1.31，95%CI1.20～1.42)，而与心血管疾病死亡无相关性[38]。更有说服力的是Qin等[39]的一项纳入19项前瞻性队列研究的荟萃分析，发现高FGF23水平与全因死亡风险(RR1.68，95%CI1.48～1.92)和心血管死亡风险(RR1.68，95%CI1.38～2.04)增加相关。其中队列人群涵盖了普通人群、冠状动脉疾病、缺血性心脏病、CKD、透析前、透析、肾移植患者等对象，且此相关性不受地理位置、随访时间、患者易患因素、FGF23测量或研究质量的影响。因此，FGF23有望成为新的预测心血管死亡风险的生物标志物。

2.7 FGF23的预后价值探讨

基于FGF23与多种心血管事件及死亡相关，部分研究对其作为心血管预后的价值进行了探讨。Spaich等[40]的研究表明早在心脏骤停的24 h后，血清FGF23水平升高有助于预测死亡和预后不佳。对88例ST段抬高型心肌梗死再灌注治疗患者的临床研究[30]提示，在调整超敏肌钙蛋白T、N末端脑钠肽前体、超敏C反应蛋白等因素后，FGF23与急性心肌梗死后左室重构仍存在显著相关性(OR14.1,95%CI2.8 ～70.9，P=0.001)。在冠状动脉性心脏病合并2型糖尿病人群中，FGF23可独立预测心脑血管负性事件(急性冠脉综合征、短暂性脑缺血发作、脑梗死、心力衰竭、死亡)(HR=1.277，95%CI1.132～1.442)[41]。

2.8 其他

研究亦发现FGF23水平与心房颤动、肢端缺血、炎症等存在相关性。FGF23与心房颤动发生的相关性结果不一致；但Meng等[42]的荟萃分析表明高FGF23水平可作为心房颤动风险的独立预测指标(OR1.35，95%CI1.09～1.69)。对2型糖尿病患者的研究发现，FGF23水平与严重肢端缺血(OR7.69,95%CI2.64～16.31，P=0.001)显著且独立相关[21]。一项对3 115例老年患者的研究提示，两个不同形式的循环FGF23水平增加与炎症相关[43]。

3 小结与展望

临床研究提示高水平的FGF23增加非CKD人群心血管疾病的发病率及死亡率。研究发现FGF23主要与心肌肥厚、血管钙化、心力衰竭、动脉粥样硬化、高血压等存在相关性，且新近的研究对其预后价值的探讨验证了上述部分相关性。故FGF23有望成为心血管疾病预后的新指标及心血管疾病治疗的潜在靶点，为心血管疾病的防治提供新的思路；但FGF23对心血管疾病影响的具体作用途径及机制的研究还十分欠缺，其是否可指导临床心血管预后有待更多学者的进一步研究。