儿童脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征的早期识别与治疗进展

【摘要】 脓毒症是宿主对感染的失调反应，常导致危及生命的器官功能障碍，而急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是脓毒症最常见的并发症之一。近年来，随着儿童脓毒症及ARDS定义和诊断标准的更新，儿童脓毒症相关ARDS的识别和治疗成为临床医学研究的热点。本文将结合近些年来学术界的新进展对一些新型生物标志物及治疗策略进行总结，以期为医师在临床诊治过程中提供理论依据。

【关键词】 儿童 脓毒症 急性呼吸窘迫综合征 发病机制 临床特征 新型生物标记物

Progress in Early Identification and Treatment of Sepsis-related Acute Respiratory Distress Syndrome in Children/Zainaifu Naibijiang， Aitunike Shamawati， Abulaiti Abuduhaer. //Medical Innovation of China， 2024， 21（36）： -175

[Abstract] Sepsis is the host's maladjusted response to infection， which often leads to life-threatening organ dysfunction. Acute respiratory distress syndrome （ARDS） is one of the most common complications of sepsis. In recent years， with the update of the definition and diagnostic criteria of ARDS in children， the identification and treatment of sepsis-related ARDS in children have become the focus of clinical medical research. In this paper， some new biomarkers and treatment strategies will be summarized in combination with the new progress in academic circles in recent years， in order to provide theoretical basis for doctors in clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Children Sepsis Acute respiratory distress syndrome Pathogenesis Clinical features New biomarkers

First-author's address： Pediatric Intensive Care Unit， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830054， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.36.040

儿童急性呼吸窘迫综合征（PARDS）是指儿童在严重感染、休克、创伤及烧伤等疾病过程中出现非心源性肺水肿的临床呼吸系统综合征，以肺泡炎症、肺泡上皮-内皮通透性屏障的破坏为主要特征，典型的临床表现为进行性加重的顽固性低氧血症，其影像学可见双肺非均一性的浸润状阴影。其临床病死率较高[1]。根据最近的几项多中心回顾性研究，PARDS最常见的危险因素分别是婴幼儿肺炎、脓毒症、严重创伤、心肺复苏后、感染性休克、多次输血、误吸和溺水等。其中脓毒症是PARDS的主要原因，40%脓毒症或脓毒症休克会发生PARDS[2]。

脓毒症是一种威胁生命的器官功能障碍，由宿主对感染的反应失调引起。作为ARDS最常见的原因，通常比其他危险因素具有更高的死亡率[3]。根据国内外的一些相关研究可知在ICU住院患者中ARDS死亡率仍处于较高水平，与非脓毒症性ARDS患者相比，脓毒症相关ARDS的患者死亡率更高，拔管成功率更低，且重症监护病房（ICU）住院时间更长[4]。因此，寻找可用于脓毒症相关ARDS早期诊断的生物学指标及治疗极其重要，本文将从脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征的发病机制、临床表现及诊断、新型生物标记物、治疗策略等方面进行概述。

1 发病机制

在脓毒血症引起的ARDS中，感染触发过度的免疫反应会导致系统性的全身炎症反应，进而损害肺部和全身的血管内皮细胞，导致肺部炎症和损伤，促进ARDS的发展[5]。在肺部，炎症反应会导致毛细血管通透性增加，肺泡内渗出的液体形成肺泡水肿，炎症细胞浸润和炎症介质释放导致肺泡-毛细血管屏障受损，大量细胞因子和炎症细胞释放导致细胞结构和功能损伤，肺顺应性下降导致肺泡塌陷，造成肺泡内气体交换障碍，引起难以纠正的低氧血症。脓毒症相关ARDS的发病机制涉及一些炎症反应的过度激活、氧化应激、细胞凋亡、坏死或自噬、凝血系统异常及细胞机制的复杂相互作用[6]。这些机制共同导致了肺组织的损伤和功能障碍，最终发展为ARDS。

2 临床特征及诊断

脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征患儿的临床表现主要包括寒战、发热或低体温、心慌、气促、急性呼吸困难、呼吸时常带鼻音或呻吟，有明显发绀及三凹征现象等，有时根据感染部位的不同，伴随相关脏器的损伤程度及临床表现也有所不同。

根据最新PALICC-2儿童急性呼吸窘迫综合征的定义，PARDS诊断标准包括年龄小于18岁，除外围生期肺疾病的患儿，急性发病（通常在已知的临床损伤之后7 d内），胸部影像学检查显示除外肺不张或胸腔积液导致的单侧或双侧新发的肺实质病变，不能完全用心脏功能不全或液体超负荷解释，且根据氧合状态及疾病严重程度来分级（轻度、中度、重度）[7]。而儿童脓毒症诊断将使用2024年Phoenix脓毒症评分标准来确定，Phoenix脓毒症评分≥2分，表明疑似或确诊感染患儿的呼吸、心血管、凝血和/或神经系统存在潜在的危及生命的器官功能障碍[8]。

目前主要通过症状、体征，以及常见的临床指标，包括氧分压、二氧化碳分压、氧合指数、心率、平均动脉压、呼吸频率、感染源检测、肺部及其他脏器相关的影像学检查等综合评估患儿病情，近年来，也有一些新型生物标记物的出现为儿童脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征的早期识别提供了一些诊断依据。

3 脓毒症相关PARDS的新型生物标志物

3.1 血管生成素-2（Ang-2）

Ang-2是一种重要的生长因子，其主要通过与酪氨酸激酶受体Tie-2受体结合发挥其生物学功能，影响内皮细胞的稳定性，是参与血管生成的主要通路之一[9]。

Rosenberger等[10]的研究发现Ang-2与急性呼吸窘迫综合征和脓毒症中血管内皮损伤和通透性相关，在脓毒症和ARDS患者中，Ang-2每增加一个对数单位，死亡概率增加1.81倍。发生ARDS的患者血浆Ang-2水平明显高于未发生ARDS的患者。Reilly等[11]发现血浆Ang-2可能是ARDS发展的一个原因，降低血浆Ang-2或阻断其信号传导保证了对脓毒症相关性ARDS的预防和可能的治疗。陈艳瑛等[12]的研究表明ARDS组患儿及严重脓毒症组患儿的血浆Ang-2浓度明显升高，且死亡组高于存活组，可以得出结论即血浆Ang-2水平可作为判断脓毒症患儿和ARDS肺损伤病情严重程度的辅助指标。

这些研究支持Ang-2可作为儿童脓毒症和ARDS患者风险预测的生物标志物，动态检测血浆Ang-2水平可以用来评估脓毒症相关ARDS患儿的预后。

3.2 半乳糖凝集素3结合蛋白（Gal-3BP）

Gal-3BP是一种分泌至胞外的多功能糖结合蛋白，可结合细胞表面的半乳糖苷和细胞外的糖蛋白。它们参与多种病理生理学过程，如细胞凋亡、细胞活化和炎症的调节等，具有重要的生物学功能[13]。

最近的一项研究发现，疾病循环中的Gal-3BP水平与更严重的新冠肺炎相关[14]。Yehya等[15]的研究验证了Gal-3BP在ARDS儿童中的高表达，Gal-3BP作为最有信息量的蛋白，可能在调节先天免疫反应中发挥重要作用。Gal-3BP可作为高效识别ARDS高风险的脓毒症患儿的新型生物学标志物[16]。

3.3 肝素结合蛋白（HBP）

HBP是来源于成熟中性粒细胞的颗粒蛋白。当机体有感染发生时，HBP可以帮助细胞抵抗细菌和病原微粒的侵害，通过调节细胞间的相互作用，使中性粒细胞释放HBP从而导致血中HBP含量升高[17]。

有研究发现与降钙素原、C反应蛋白和乳酸水平相比，肝素结合蛋白在检测有全身感染迹象的患者中的脓毒症方面表现更好[18]。康晓红[19]的研究发现在支气管肺泡灌洗液中HBP水平与儿童重症肺炎合并ARDS严重程度相关，即ARDS程度越重，HBP表达水平越高，且在细菌感染组中明显增高，可作为评价儿童重症肺炎严重程度及细菌感染的辅助指标之一。Tydén等[20]证明了在猪模型中，损伤性通气导致BALF中HBP水平升高，提示HBP可能在呼吸机引起的肺损伤中起重要作用，HBP可能作为检测和干预肺损伤的潜在生物标志物和治疗靶点。康霞艳等[21]的研究发现脓毒症合并ARDS患儿痰HBP浓度明显高于脓毒症非ARDS患儿，痰HBP对脓毒症合并ARDS的诊断及其严重程度有较好的预测价值。

上述研究可表明HBP与儿童脓毒症和急性呼吸窘迫综合征之间存在着密切的病理生理学联系，可代表潜在的诊断标志物和治疗靶点。

3.4 微小RNA-424（miR-424）

miRNA通过调控多种信号通路参与ARDS的炎症反应、细胞凋亡和纤维化进程。

曹利芳等[22]的研究表明脓毒症并发ARDS患儿血清miR-424低表达、血清miR-494高表达，二者表达变化与脓毒症并发ARDS病情加重密切相关。miR-424和miR-494有可能成为预测脓毒症并发ARDS患儿预后不良的血清生物标志物。程东良等[23]证实了miR-424在ARDS患儿中显著下调，通过靶向调节NF-κB信号通路，影响肺泡上皮细胞的凋亡和炎症反应，该研究中脓毒症ARDS组患儿miR-424表达显著低于脓毒症非ARDS组。

miR-424降低预示着ARDS患儿死亡风险增加，对脓毒症合并ARDS患儿的早期诊断和预后判定有预测价值。

3.5 前蛋白酶

前蛋白酶是由组织蛋白酶D和其他蛋白酶的裂解产生，并在血浆中发现[24]，参与激活一系列信号传导通路，促进炎症级联反应，导致全身炎症反应，它是一种新的细菌脓毒症诊断生物标志物，也可用于预测脓毒症的预后和监测脓毒症的严重程度[25-26]。前蛋白酶与C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等传统生物标志物相比，在某些情况下显示出更高的诊断效能[27]。

张珊等[28]的研究表明前蛋白酶是诊断ARDS的有效指标，也是ARDS患者短期死亡率的有效预测因子。Honore等[29]证实了前蛋白酶可以作为预测脓毒症ICU患者发生AKI、ARDS和DIC的生物标志物，结合前蛋白酶值和Glasgow预后评分可以提高预测脓毒症合并ARDS的特异性。

前蛋白酶作为一种新的感染生物标志物，具有快速检测和预测感染严重性的潜力。在预测脓毒症患者多器官功能障碍方面具有较好的预测作用[30]。结合前蛋白酶与临床评分系统和炎症标志物，可以更准确地预测危重患者的不良结局，为临床决策提供支持。

4 脓毒症相关PARDS的治疗进展

目前脓毒症相关ARDS的治疗还是以对症支持治疗为主，主要包括控制感染、液体管理、维持足够的氧合和最小化肺损伤，近年来还有一些新型药物的研发，仍需开展深入的临床研究，以期该患者的治疗中实现更好的效果。

4.1 抗感染治疗

脓毒血症的延迟治疗可能会增加ARDS发生的风险，因此，早期应用抗生素可以有效控制感染，降低患者的死亡率及ARDS的发生率。在2020年拯救脓毒症运动儿童脓毒性休克和脓毒症相关器官功能障碍国际指南中提到建议尽早使用可能覆盖所有病原体的抗菌药物，推荐经验性联合使用抗菌药物，并对抗生素的降级进行每日评估，同时根据患者的感染部位、病原学、治疗效果等来决定抗生素使用的时间[31]。对于一些明确手术指征的感染源，比如血管内植入物等引起的感染，可以采取急诊手术干预、引流等方法来积极控制感染[32]。

4.2 液体管理

液体管理是脓毒症致急性呼吸窘迫综合征患者中常用的治疗方法，采用适当的液体管理可显著改善ARDS患者的氧合和肺损伤状态。合理控制液体输入，避免不必要的液体过负荷，能帮助患者恢复有效的循环血容量，维持血液的携氧能力，以减少肺水肿和呼吸机相关肺损伤的发生。有研究也表明早期静脉液体管理可以稳定脓毒症导致的组织低灌注和休克，以此降低死亡率[33]。脓毒症患者最初6 h入液量多少与ARDS发生相关，脓毒症休克患者最初6 h入液量多少与ARDS发生无关[34]。需要注意的是，在任何情况下液体复苏均需要反复评估心输出量、血乳酸水平和监测生命体征。一旦复苏完成尽早地开展保守液体管理策略可以有效防治ARDS的发生，提高患者的生存率。

4.3 机械通气

脓毒症导致的ARDS最显著的特征就是低氧血症，纠正持续性的低氧血症成为治疗的重点之一。对于初步复苏治疗有效的脓毒症相关ARDS患儿，若是没有明确的插管指征，可以先尝试无创机械通气，同时需要严密的监护和评估患儿的病情变化。对于已发生ARDS的脓毒症患儿，建议使用高呼气末正压（PEEP），采用保护性通气策略[31]，合适的PEEP可以保持肺泡开放，改善氧合，降低呼吸机相关肺损伤的风险。有相关研究发现对于脓毒症合并急性呼吸窘迫综合征患儿，保护性机械通气组的PaO2、PEEP均高于传统机械通气组，PaCO2、撤机后的CRP、PCT也低于传统组。保护性机械通气组的呼吸机相关性肺损伤发生率和病死率均低于传统组[35]。

对于严重ARDS患儿，为纠正难治性的低氧血症，也可尝试进行俯卧位通气治疗，俯卧位通气在改善呼吸衰竭和降低病死率方面的优势已引起广泛关注[36]，有研究表明俯卧位通气（PP）是改善ARDS患者预后的有效措施之一[37]，通过改善通气-血流比例，减少肺不张和跨肺驱动压，增加肺顺应性，从而减少患者返回仰卧位时出现的过度膨胀，对减少全身炎症反应和血流动力学并发症可能有一定的正向作用[38]。

4.4 新型药物治疗

西维来司他钠是一种中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）抑制剂，是目前治疗ARDS和急性肺损伤的新型药物，主要通过抑制NE的活性，减少肺血管通透性，抑制黏液分泌和炎症细胞因子产生，从而减轻肺损伤[39-40]。一项针对脓毒症合并ARDS患者的临床研究表明，与采用常规治疗的对照组相比，在常规治疗基础上联合西维来司他钠治疗的观察组在治疗后的炎症因子、肺损伤评分、APACHEⅡ评分、序贯器官衰竭评分、机械通气时间均低于对照组，PLT、氧合指数均高于对照组，显示出较好的治疗效果，且未明显增加病死率[41]。在2023年儿童危重症专家共识中提出建议在以下几种情况下早期使用西维来司他钠，其中包括（1）中重症ARDS患儿，合并SIRS的轻度ARDS患儿在诊断后24 h内使用。（2）重症肺炎合并SIRS的患儿。（3）对实施体外循环的患儿在麻醉诱导开始时使用。（4）脓毒症患儿在标准治疗的基础上早期使用。（5）在伴有SIRS的肝损伤发生早期使用。（6）伴有SIRS的2期AKI患儿[42]。未来还需要更多的临床研究去关注不同疾病状态、患者特征和多中心的试验，以分析西维来司他钠治疗的潜在疗效和安全性。

5 小结

儿童脓毒症相关ARDS目前仍是儿童危重症中具有高病死率的疾病，它涉及复杂的病理生理机制，需要早期识别和多学科团队的综合治疗策略。寻找理想的生物标志物对极早识别脓毒症相关ARDS患儿和确定疾病风险，或高概率的死亡结局极其重要，相较于单一的生物标志物，多个生物标志物的联合使用可以更好地预测患儿的预后。希望通过不断深入的研究，能够提高儿童脓毒症相关ARDS的早期识别和诊断水平，尽早干预治疗，提高患儿的生存率和生活质量。

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（收稿日期：2024-10-21） （本文编辑：田婧）