聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎诱发尿路感染致急性尿道梗阻1例

[摘要]"虽然干扰素相关的不良反应较常见，但发生尿路感染导致急性尿道梗阻的病例并不多见。本文回顾性分析1例慢性乙型肝炎患者使用聚乙二醇干扰素α-2b抗病毒治疗后发生尿路感染并导致急性尿道梗阻的诊治过程，患者以高热、尿路刺激征及下腹痛、会阴坠胀为主要表现，严重时有急性尿潴留的临床表现，完善尿液与血液相关检查及影像学检查后诊断为尿路感染并急性尿道梗阻。经停用干扰素及时给予抗感染及对症治疗后排尿功能恢复正常。

[关键词]"慢性乙型肝炎；干扰素；尿路感染；尿道梗阻

[中图分类号]"R512.6""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.030

乙型肝炎病毒（hepatitis"B"virus，HBV）感染呈全球性流行，是严重的公共卫生问题之一[1]。中国是HBV感染的高流行区，HBV感染者基数大，大多数HBV慢性感染者需要进行抗病毒治疗以抑制病毒复制，延缓病情进展，降低肝硬化、肝癌的发生风险[2-5]。慢性乙型肝炎（chronic"hepatitis"B，CHB）治疗的抗病毒药物主要包括核苷（酸）类似物、干扰素（interferon，IFN），其中聚乙二醇干扰素因其在乙型肝炎e抗原（hepatitis"B"e"antigen，HBeAg）血清学转换及临床治愈方面较核苷（酸）类似物更具优势，在临床中应用越来越多[6]；但由于IFN的不良反应发生率相对较高，需更加关注用药安全性。本文回顾性分析1"例CHB患者在使用聚乙二醇干扰素α-2b治疗后发生尿路感染并导致急性尿道梗阻的诊治过程，并分析发生该不良反应的原因及可能的机制，以期对临床减少误诊、提高用药安全提供帮助。

1""病例资料

患者，男，33岁，主因“发现乙型肝炎表面抗原（hepatitis"B"surface"antigen，HBsAg）阳性1个月余，乏力1周”于2023年9月23日入住威海市胸科医院肝病二科。既往体健，无糖尿病、高血压、冠心病、慢性肾病等慢性基础疾病史。无乙肝家族史，否认烟酒嗜好。患者1个多月前查体发现HBsAg阳性，当时肝功能正常，HBV-DNA"3.61×107IU/ml，无不适症状，开始服用富马酸替诺福韦二吡呋酯片（批准文号：国药准字H20173185，生产单位：齐鲁制药有限公司，规格：300mg）300mg，1次/d，抗病毒治疗。体格检查：生命体征平稳，皮肤及巩膜无黄染，无肝掌、蜘蛛痣，心肺腹查体未见异常，四肢活动正常、无水肿。

入院后完善检查。血常规：血红蛋白168g/L，中性粒细胞计数1.99×109/L，中性粒细胞百分比50.30%，淋巴细胞计数1.67×109/L，淋巴细胞百分比42.30%，血小板计数191×109/L，白细胞计数3.95×109/L。肝功能：丙氨酸转氨酶61U/L，天冬氨酸转氨酶46U/L，总胆红素35.2μmol/L。乙肝五项：HBsAg"30"644.92IU/ml，HBeAg"988.01s/co，HBcAb4.20s/co。HBV-DNA"9.86×105IU/ml。EB病毒DNA、巨细胞病毒DNA均阴性，自身免疫性肝病相关抗体阴性，甲型肝炎抗体、丙型肝炎抗体、丁型肝炎抗体、戊型肝炎抗体、庚型肝炎抗体及抗-人类免疫缺陷病毒抗体均阴性。甲胎蛋白、癌胚抗原及异常凝血酶原水平正常。尿便常规、肾功能、凝血功能、甲状腺功能、肝纤维化四项、血糖、血脂均正常。腹部CT示慢性肝病CT表现。腹部彩超示肝脏回声略粗。综上诊断为CHB。

在排除IFN治疗的禁忌证并取得患者同意后，给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片联合聚乙二醇干扰素治疗，以发挥协同抗病毒作用。于2023年9月24日皮下注射聚乙二醇干扰素α-2b（批准文号：国药准字S20174006，生产单位：厦门特宝生物工程股份有限公司，规格：135μg）135μg，患者出现轻微发热及头痛不适，"2d后症状自行消失。2023年10月1日复查血常规：血红蛋白162g/L，中性粒细胞计数1.61×109/L，中性粒细胞百分比44.90%，淋巴细胞计数1.75×109/L，淋巴细胞百分比48.90%，血小板计数135×109/L，白细胞计数3.58×109/L。肝功能：丙氨酸转氨酶54U/L，天冬氨酸转氨酶35U/L，总胆红素19.8μmol/L。肾功能正常。乙肝五项定量：HBsAg"70"216.63IU/ml，HBeAg"914.18s/co，HBcAb"4.74s/co。HBV-DNA7.05×105IU/ml。于2023年10月1日开始给予聚乙二醇干扰素α-2b（批准文号：国药准字S20160001，生产单位：厦门特宝生物工程股份有限公司，规格：180μg）180μg，1次/周，皮下注射，患者出现畏寒、发热，最高体温39.5℃，伴头痛、周身肌肉骨骼酸痛，服用布洛芬片后症状可短暂缓解，但仍反复出现发热。2023年10月2日患者出现下腹痛，伴尿频、尿急、尿痛，尿道灼热感，会阴坠胀，并出现恶心、呕吐胃内容物1次，复查尿常规：红细胞计数26×1012/L，白细胞计数111/μl，潜血1+，中段尿细菌培养为肺炎克雷伯菌肺炎亚种，常规药敏试验结果显示该菌对所检测的抗生素均敏感。2023年10月4日复查血常规：血红蛋白137g/L，中性粒细胞计数4.93×109/L，中性粒细胞百分比86.90%，淋巴细胞计数0.55×109/L，淋巴细胞百分比9.70%，血小板计数83×109/L，白细胞计数5.67×109/L。超敏C-反应蛋白（C-reactive"protein，CRP）91.71mg/L，降钙素原1.62ng/ml。SARS-CoV-2核酸检测阴性，甲型/乙型流感病毒抗原检测阴性。泌尿系统彩超示前列腺增大，大小约41mm×61mm×"40mm；CT示前列腺增大，最大截面约40mm×60mm，双侧精囊腺改变，肾脏、输尿管及膀胱的大小形态正常、未见异常密度影，见图1。由于上述症状持续不缓解，严重时出现排尿困难，甚至无尿；查体可见小腹膨隆、膀胱区叩诊浊音，考虑急性尿潴留，随即予泌尿外科会诊。专科查体：肛门指诊前列腺增大并有触痛，考虑尿路感染合并前列腺增大、急性尿道梗阻，立即停止IFN治疗，给予静脉滴注盐酸左氧氟沙星（批准文号：国药准字H20051059，生产单位：山东齐都药业公司，规格：100ml"："0.5g）0.5g，1次/d，抗感染治疗，由于患者拒绝插尿管，给予口服盐酸坦索罗辛缓释胶囊（批准文号：国药准字H20050285，生产单位：杭州康恩贝制药有限公司，规格：0.2mg）0.2mg，1次/d，以松弛尿道平滑肌、改善排尿困难。2d后患者症状无明显改善，改为静脉滴注头孢曲松钠（批准文号：国药准字H44022819，生产单位：国药集团致君制药有限公司，规格：1g）2g，1次/d，抗感染治疗，3d后患者体温恢复正常，下腹痛、尿路刺激征、排尿困难、会阴坠胀等症状明显减轻。2023年10月10日复查尿常规：红细胞计数4×1012/L，白细胞计数4/μl，潜血1+。血常规：血红蛋白142g/L，中性粒细胞计数1.44×109/L，中性粒细胞百分比48.80%，淋巴细胞计数1.27×109/L，淋巴细胞百分比42.80%，血小板计数173×109/L，白细胞计数2.96×109/L。超敏CRP"1.98mg/L，降钙素原lt;0.05ng/ml。肝功能：丙氨酸转氨酶77U/L，天冬氨酸转氨酶72U/L，总胆红素24.3μmol/L。肾功能正常。2023年10月10日出院后继续口服头孢克肟分散片（批准文号：国药准字H20030048，生产单位：广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，规格：100mg）100mg，2次/d，治疗1周，此后患者上述症状完全缓解，排尿功能恢复正常。

2""讨论

普通IFNα或聚乙二醇干扰素α具有调节免疫和直接抑制病毒的双重作用[6]；在CHB的治疗中疗程相对固定且应答率高，具有更高的HBeAg血清学转换率及HBsAg清除率，是实现持久免疫控制和临床治愈的首选药物[2，6-11]；也是长期以来各个指南推荐的CHB抗病毒治疗的一线药物[3-5]。IFN的常见不良反应有流感样症候群、骨髓抑制、皮疹、脱发、疲乏、自身免疫病、甲状腺功能异常、神经精神症状等[3-4，"6，12]；然而IFN引起尿路感染并导致急性尿道梗阻的病例实属罕见。本例患者为青年男性，既往无尿路结石、前列腺增大、肾盂畸形或积水等尿道梗阻病史，在使用聚乙二醇干扰素α-2b治疗10d后出现高热、下腹痛、尿路刺激征及会阴坠胀，严重时出现排尿困难，甚至无尿，查体可见小腹膨隆、膀胱区叩诊浊音，肛门指诊前列腺增大并有触痛，检测尿液白细胞、红细胞明显增多，尿细菌培养为肺炎克雷伯菌，血液炎症指标明显升高，前列腺彩超及CT检查均显示前列腺增大。根据尿路感染的诊断标准[13]：典型的尿路感染有尿路刺激征、感染中毒症状、腰部不适等，结合尿液改变和尿液细菌学检查，有真性细菌尿者均可诊断为尿路感染。结合患者病史、症状体征及辅助检查结果，诊断为尿路感染合并前列腺增大并导致急性尿道梗阻，立即停止IFN治疗，给予抗感染及松弛尿道平滑肌对症治疗后痊愈，随访至2024年7月未再出现上述症状。

尿路感染是指由各种病原体入侵泌尿系统，在尿道内大量繁殖，导致尿道黏膜或组织炎症损伤，临床多表现为下腹痛及尿频、尿急、尿痛等尿路刺激征。临床上尿路感染的致病菌主要为革兰阴性肠杆菌[14-15]；其中肺炎克雷伯菌是常见的革兰阴性肠杆菌之一，其可在人的尿道、呼吸道和肠道定植，是重要的条件致病菌，当机体抵抗力降低时，可引起尿路感染、肺部感染及血流感染等[16]。本例患者发生尿道肺炎克雷伯菌感染的原因：患者在使用聚乙二醇干扰素α-2b后出现白细胞下降，尤其是中性粒细胞的减少更为明显，而中性粒细胞作为固有免疫系统中的一员，可在感染早期阶段形成抵御外来病原菌入侵的第一道防线，且尿路感染者尿液中的白细胞计数（主要为中性粒细胞）往往显著增高，也提示中性粒细胞参与这一感染的适应性免疫反应。本例患者中性粒细胞的减少导致机体免疫防御功能降低，尿道内定植的肺炎克雷伯菌变为致病菌，引发尿路感染，出现前列腺炎症增大，最终导致急性尿道梗阻。IFN在血液系统的不良反应发生率约为20%，其中聚乙二醇干扰素α-2b分子量相对较大、半衰期延长，据临床观察发现聚乙二醇干扰素α-2b较普通IFNα及聚乙二醇干扰素α-2a的不良反应发生率更高[17]。IFN在血液系统的不良反应主要表现为白细胞、粒细胞及血小板计数减少，其中粒细胞减少更为明显且多见，具体机制尚未完全明确，大致可分为两种情况：①一过性骨髓抑制作用，较常见，其机制与IFN抑制骨髓干细胞、多核细胞、巨核细胞的分化与成熟有关，停用IFN后可逆转[18]；②免疫介导作用，较少见，可能与IFN诱导机体特异性免疫反应产生相关抗体并介导血细胞破坏或抑制粒细胞集落刺激因子、血小板生成素等细胞因子合成有关，停用IFN并给予激素、丙种球蛋白、粒细胞集落刺激因子、血小板生成素等处理后可恢复[19]。IFN的不良反应发生率及严重程度常与给药剂量、给药频率、性别、年龄等因素有关。本例患者考虑为IFN一过性骨髓抑制作用，停用IFN后血细胞逐渐恢复正常。

综上，在临床诊疗中对使用聚乙二醇干扰素α治疗的患者，需常规监测血常规的变化，对于粒细胞减少的患者，尤其是老年男性患者或合并前列腺增大的男性患者，需密切监测药物不良反应，提前告知患者有发生尿路感染甚至急性尿道梗阻的可能，尽早发现，及时治疗，避免出现严重后果。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] Global"progress"report"on"HIV，"viral"hepatitis"and"sexually"transmitted"infections，"2021."Accountability"for"the"global"health"sector"strategies"2016-2021："Actions"for"impact[EB/OL]."[2022-12-24]."（2024-07-20）."https："//apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/342808/9789240030985-eng."pdf.

[2] RAZAVI-SHEARER"D，"GAMKRELIDZE"I，"NGUYEN"M"H，"et"al."Global"prevalence，"treatment，"and"prevention"of"hepatitis"B"virus"infection"in"2016："A"modelling"study[J]."Lancet"Gastroenterol"Hepatol，"2018，"3（6）："383–403.

[3] 中华医学会肝病学分会，"中华医学会感染病学分会."慢性乙型肝炎防治指南（2022"年版）[J]."中华肝脏病杂志，"2022，"30（12）："1309–1331.

[4] TERRAULT"N"A，"LOK"A，"MCMAHON"B"J，"et"al."Update"on"prevention，"diagnosis，"and"treatment"of"chronic"hepatitis"B："AASLD"2018"hepatitis"B"guidance[J]."Hepatology，"2018，"67（4）："1560–1599.

[5] AGARWAL"K，"BERG"T，"BUTI"M，"et"al."EASL"2017"clinical"practice"guidelines"on"the"management"of"hepatitis"B"virus"infection[J]."J"Hepatol，"2017，"67（2）："370–398.

[6] 中华医学会感染病学分会，"中华医学会肝病学分会."慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识[J]."中华传染病杂志，"2019，"37（8）："461–472.

[7] ALAWAD"A"S，"AUH"S，"SUAREZ"D，"et"al."Durability"of"spontaneous"and"treatment-related"loss"of"hepatitis"B"s"antigen[J]."Clin"Gastroenterol"Hepatol，"2020，"18（3）："700–709.

[8] 万谟彬，"王福生，"高志良，"等."重视对慢性乙型肝炎临床治愈为终点的聚乙二醇干扰素α治疗策略的研究[J]."中国医学前沿杂志（电子版），"2021，"13（10）："21–26.

[9] WU"D，"WANG"P，"HAN"M，"et"al."Sequential"combination"therapy"with"interferon，"interleukin-2"and"therapeutic"vaccine"in"entecavir"suppressed"chronic"hepatitis"B"patients："The"endeavor"study[J]."Hepatol"Int，"2019，"13（5）："573–586.

[10] HU"C，"SONG"Y，"TANG"C，"et"al."Effect"of"pegylated"interferon"plus"tenofovir"combination"on"higher"hepatitis"B"surface"antigen"loss"in"treatment-naive"patients"with"hepatitis"B"e"antigen-positive"chronic"hepatitis"B："A"real-world"experience[J]."Clin"Ther，"2021，"43（3）："572–581.