皮肌炎自身抗体在间质性肺病中的研究进展

罗宴冉 史晓飞 韩磊 张贝 文路遥

基金项目：河南省医学科技攻关计划省部共建重点项目（SBGJ202002098）

作者单位：1河南科技大学临床医学院（邮编471003）；2河南科技大学第一附属医院风湿免疫科

作者简介：罗宴冉（1996），男，硕士在读，主要从事风湿免疫疾病相关研究。E-mail：1553025645@qq.com

△通信作者 E-mail：xiaofeis@haust.edu.cn

摘要：肌炎抗体分为肌炎特异性自身抗体（MSA）和肌炎相关性自身抗体（MAA）。不同肌炎抗体在间质性肺病（ILD）中的作用机制、临床特点及预后等方面存在异质性。在MSA中，抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）抗体和抗氨酰tRNA合成酶（ARS）抗体与ILD的发生高度相关。抗MDA5抗体阳性皮肌炎（DM）患者ILD的发生率高，进展迅速，预后较差。抗ARS抗体阳性DM患者ILD的病程缓慢，对治疗反应较好，但易复发。在MAA中，抗Ro52抗体通常与MSA抗体共存，临床表现与共存抗体关系密切。就肌炎自身抗体在ILD中的研究进展进行综述。

关键词：皮肌炎；间质性肺病；自身抗体；临床特点；预后

中图分类号：R593.26文献标志码：ADOI：10.11958/20231512

Research progress of dermatomyositis-related autoantibodies in interstitial lung disease

LUO Yanran1， 2， SHI Xiaofei2△， HAN Lei2， ZHANG Bei2， WEN Luyao1， 2

1 School of Clinical Medicine， Henan University of Science and Technology， Luoyang 471003， China; 2 Department of Rheumatology and Immunology， the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology

△Corresponding Author E-mail： xiaofeis@haust.edu.cn

Abstract： Myositis antibodies are divided into myositis-specific autoantibodies （MSA） and myositis-associated autoantibodies （MAA）. There are heterogeneity in the mechanism， clinical features and prognosis of interstitial lung disease （ILD） in the different myositis antibodies. In MSA， anti-melanoma differentiation-related gene 5 （MDA5） antibody and anti-aminoacyl synthetase （ARS） antibody are highly correlated with the occurrence of ILD. Patients with MDA5+DM-ILD usually have a rapidly progressive and poor prognosis. The progress of ILD in ARS+ DM patients was slow， and the response to treatment is good， but it is easy to relapse. In MAA， anti-Ro52 antibodies often coexist with MSA antibodies， and clinical manifestation is closely related to coexisting antibodies. This review has summarized roles of myositis antibodies in ILD.

Key words： dermatomyositis; interstitial lung disease; antoantibody; clinical features; prognosis

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一类主要累及横纹肌的弥漫性炎症性肌病［1］。DM自身抗体分为肌炎特异性自身抗体（myositis-specific antibodies，MSA）和肌炎相关性自身抗体（myositis-associated antibodies，MAA），其中MSA主要有抗黑色素瘤分化相关基因5（anti-melanoma differentiation-related gene 5，MDA5）抗体、抗氨酰tRNA合成酶（anti-aminoacyl synthetase，ARS）抗体、抗小泛素样修饰物激活酶（small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE）抗体、抗转录中介因子1γ（transcriptional intermediary factorl，TIF1-γ）抗体、抗核基质蛋白2（anti-nuclear matrix protein 2，NXP2）抗体和抗Mi-2抗体；MAA主要有抗Ro52抗体、抗Ku抗体、抗SSA/Ro60抗体、抗多发性肌炎/硬皮病复合物（PM/Scl）抗体和抗U1核糖核蛋白（anti-U1 ribonucleoprotein antibodies，U1RNP）抗体。不同自身抗体的DM患者临床表现不同，DM患者多合并间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）。不同肌炎抗体患者ILD特点不同，如抗MDA5抗体阳性患者出现快速进展型肺间质性疾病（rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）风险较高，而抗ARS抗体阳性和抗Ro52抗体阳性患者易发生慢性间质性肺病［2］。了解不同抗体对ILD的影响对疾病的诊疗至关重要。现就不同肌炎抗体在ILD中的作用机制、临床特点及预后展开阐述。

1 不同DM自身抗体在ILD中的作用机制

1.1 MSA在ILD中的作用机制 在MSA中，抗MDA5抗体和抗ARS抗体与DM合并间质性肺病（DM-ILD）的发生高度相关。抗MDA5抗体是维A酸诱导基因Ⅰ样受体（retinoic acid-induced gene Ⅰ like receptor，RLR）家族的一员，Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）通路的异常激活在抗MDA5抗体阳性DM（MDA5+DM）发病中发挥重要作用［3］。MDA5+DM患者肺泡上皮细胞中可以检出IFN-Ⅰ表达升高，其中浆细胞样树突状细胞和髓样树突状细胞可产生大量干扰素-β（interferon β，IFN-β），进而诱导活性氧介导的线粒体功能障碍，触发活性氧产生，最终导致ILD［4-5］。MDA5+DM患者干扰素-γ（interferon γ，IFN-γ）的表达亦升高，IFN-γ协同白细胞介素（interleukin，IL）-1β诱导肺成纤维细胞中促炎性CX3C趋化因子配体1（CX3CL1）的表达［6］。除干扰素外，MDA5+DM患者血液和支气管肺泡灌洗液中CD4+CXCR4+T细胞的比例增高，这些T细胞可以通过上调IL-21表达促进肺成纤维细胞增殖。Liang等［7］研究发现在MDA5+DM合并RP-ILD患者血清和肺组织中半乳糖凝集素-9（Galectin-9，Gal-9）表达水平升高，且Gal-9可刺激人胚肺成纤维细胞（MRC-5）过表达趋化因子配体（CCL）2，从而导致肺间质纤维化。

抗ARS抗体是MSA中的主要亚型，是一组能够识别胞质氨酰基tRNA合成酶的自身抗体。TRNA合成酶能促进氨基酸与特定tRNA结合，在蛋白质合成中至关重要。抗ARS抗体阳性DM（ARS+DM）患者B细胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）通常表达水平较高，其通过增加效应B细胞和Breg细胞而参与免疫应答［8］。同型半胱氨酸可能通过氧化应激加重肺纤维化［9］。抗SAE抗体、抗TIF1-γ抗体、抗NXP2抗体和抗Mi-2抗体也可通过干扰素途径参与DM-ILD的发生发展，但相关机制的研究尚少见［10］。

1.2 MAA在ILD中的作用机制 在MAA中，抗Ro52抗体与DM-ILD的高发病率显著相关。抗Ro52抗体是Ro/SSA抗体的靶蛋白之一，抗Ro52抗体的功能包括参与泛素化过程、调节细胞周期、诱导细胞凋亡及诱导氧化应激［11］。在促炎环境下，抗Ro52抗体易位至细胞核中调节IFN-Ⅰ的产生［12］。抗Ro52抗体作为泛素化相关蛋白TRIM家族成员之一，具有泛素蛋白连接酶E3的作用。E3连接酶中的Smad泛素化调节因子2由转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）诱导，并促进肺上皮细胞向肌成纤维细胞转化，增加纤维化相关蛋白（如胶原和纤连蛋白）的表达，进而参与肺纤维化的发生。具有氧化应激功能的抗Ro52抗体也参与上皮细胞的损伤和肺纤维化的发生发展［13］。抗Ro52抗体能够通过与模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR；如TLR3）和胞质DNA传感器（如DDX41）的相互作用调节先天免疫［14］。同时，刺激核转录因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的转录途径，诱导多种细胞因子和催化因子［IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IFN-Ⅰ、CXC趋化因子配体10（CXCL10）、CCL2和CCL4］的产生，进而参与ILD的发生发展。抗Ro52抗体作为人体中具有较高抗原性的蛋白质之一，在肺组织中高度表达，反映了其可能在宿主对病毒感染的应答中发挥重要作用，进一步解释抗Ro52抗体与ILD之间的关联［14］。

2 不同DM自身抗体相关ILD的临床特点

2.1 MSA阳性DM患者ILD的临床特点 不同DM自身抗体患者的ILD临床特点各不相同。DM患者抗MDA5抗体阳性率为10%～35%［15］，MDA5+DM是一种罕见但独特的特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）亚型。在不同人群中，MDA5+DM合并ILD（MDA5+DM-ILD）的发生率不同，以我国和日本人群更多见［16］。我国MDA5+DM-ILD的发生率为90%～95%，其中50%～80%为RP-ILD［17］。MDA5+DM-ILD患者最常见的临床表现为DM特征性皮疹；此外，技工手、皮肤溃疡、关节痛/关节炎、肌无力、自发性纵隔气肿或气胸的发生率亦较高；心脏受累（发生率＜4%）、自发性肌内出血（发生率＜2%）和恶性肿瘤（发生率＜5%）的发生率均较低［18］。MDA5+DM-ILD患者的高分辨率计算机断层扫描（high resolution computed tomography，HRCT）表现以磨玻璃影（GGO）和实变更常见，较少表现为网状结构，其组织学类型常无法分类［19］。

ARS+DM合并ILD（ARS+DM-ILD）的发生率为79%～95%［20］。在抗ARS抗体中，抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体和抗PL-12抗体与ILD发生率之间存在显著关联。其中约80%抗Jo-1抗体阳性DM表现出ILD，高达90%的抗PL-7抗体阳性DM和抗PL-12抗体阳性DM有ILD表现［19］。Marco等［21］提出在抗PL-7/PL-12抗体阳性患者中，ILD常见于肌炎发生之前。ARS+DM-ILD的临床病程通常为慢性，RP-ILD的发生率较低。ARS+DM-ILD患者组织学类型为非特异性间质性肺炎（NSIP）的比例约为65%，其次是普通型间质性肺炎（UIP）和机化性肺炎（OP），同时抗体亚型（包括Jo-1、抗PL-7、PL-12）的组织学类型无差异性，所有亚型均以NSIP为主［19］。

抗SAE抗体在MSA中属于罕见抗体，其在DM患者中的阳性率为1%～8%［22］。抗SAE抗体是在MSA中与ILD相关的第3种肌炎抗体，近50%的抗SAE抗体患者合并ILD，其组织学类型常表现为OP［20］。

抗TIF1-γ抗体、抗NXP2抗体和抗Mi-2抗体阳性DM患者恶性肿瘤的发生率高，而发生ILD风险较低。抗TIF1-γ抗体和抗Mi-2抗体阳性DM患者可能与ILD的发生呈负相关［2，23］，抗TIF1-γ抗体和抗NXP2抗体阳性DM患者常与皮肤受累相关，抗Mi-2抗体阳性DM患者常有皮肤和肌肉受累表现［24］。

2.2 MAA阳性DM患者ILD的临床特点 抗Ro52抗体与ILD的高发病率相关。抗Ro52抗体阳性DM（Ro52+DM）患者在所有年龄段均可发生ILD，成年型Ro52+DM患者ILD异质性显著，其中75%为慢性间质性肺病，25%为RP-ILD［15］。而14%的青少年DM患者中可检出抗Ro52抗体，其中约33%合并ILD，且抗Ro52抗体与肺间质病变严重程度密切相关［25］。Ro52+DM合并RP-ILD患者的组织学类型为OP，但对于慢性间质性肺病患者，组织学类型以NSIP为主［11］。抗Ro52抗体通常与抗MSA共同出现，这种抗体共存的DM患者更易发生RP-ILD［26］。

在MAA中，抗PM-Scl抗体阳性患者ILD的发生率较高，组织学类型以NSIP最常见，其次是UIP和OP［27］。而抗Ku抗体阳性DM患者发生ILD风险较低［20］，抗Ku抗体阳性DM患者通常在DM发生至少12个月后才发展为ILD，提示此抗体与晚发型ILD相关［28］。

3 不同DM自身抗体相关ILD患者的预后

3.1 MSA阳性DM患者ILD的预后 在MSA中，MDA5+DM-ILD患者通常进展迅速且预后较差。尽管给予积极的免疫抑制剂和糖皮质激素治疗，但MDA5+DM合并RP-ILD患者6个月病死率仍高达50%～70%［29］。既往不同队列中报告了多种影响MDA5+DM-ILD预后的因素，如血清铁蛋白、乳酸脱氢酶、涎液化糖链抗原（KL-6）、抗MDA5滴度、IL-15、表面活性蛋白、血清半乳糖凝集素和HRCT评分［30］。基于既往MDA5+DM-ILD预后因素的报道，多项MDA5+DM-ILD的预后模型被提出。其中，一项大型回顾性研究提出名为“FLAW”新型复合风险评分模型用于预测MDA5+DM患者ILD的发生发展，其指标包括发热、乳酸脱氢酶＞300 IU/L、年龄＞50岁、中性粒细胞与淋巴细胞比值＞7［31］。另有研究显示，通过淋巴细胞、CD3+CD4+T细胞、细胞角蛋白19片段、氧合指数和抗Ro52抗体5个指标所组成的风险预测模型同样能够预测MDA5+DM-ILD患者的预后［32］。

ARS不同抗体亚型患者的临床特征和预后有所不同。在202例抗ARS抗体阳性患者队列中，抗Jo-1抗体阳性患者5年累积生存率为90%，10年为70%；而非抗Jo-1抗合成酶抗体患者5年累积生存率为75%，10年为47%［33］。抗Jo-1抗体阳性患者通常具有较好的预后及较低的病死率，抗EJ抗体、抗PL-7抗体和抗PL-12抗体阳性患者有较高的复发率，较高的复发率导致长期预后不良［34-35］。Marco等［21］提出由于抗EJ抗体、抗PL-7抗体和抗PL-12抗体阳性患者ILD多发生于肌炎之前，抗Jo-1抗体阳性患者的预后优于其他患者，可能与抗Jo-1抗体阳性患者更易被识别，并能够得到早期诊断和治疗有关。与抗Jo-1抗体阳性者相比，抗EJ抗体阳性的DM-ILD患者发生呼吸衰竭和死亡的风险更高［36］。ARS+DM-ILD患者对最初的免疫抑制治疗反应良好，通常在治疗前6个月内发生改善［37］。但是也有部分患者可能出现肺间质纤维化，即便进行免疫抑制治疗，病情仍会持续恶化。ARS+DM-ILD患者在药物减量或者停药期间病情易复发，复发率为30%～50%［38］。与MDA5+DM-ILD或ARS+DM-ILD患者相比，MSA非MDA5抗体中，抗SAE抗体和抗Mi-2抗体阳性DM-ILD患者对治疗有更好的反应及良好的预后。

3.2 MAA阳性DM患者ILD的预后 在MAA中，抗Ro52抗体常与抗ARS抗体及抗MDA5抗体共存。Gui等［15］研究发现，DM患者抗Ro52抗体阳性率为57.1%，其中有64.9%与抗Jo-1抗体共存、34.5%与抗PL-7抗体共存、46.2%与抗PL-12抗体共存以及62.1%与抗MDA5抗体共存。研究显示，与无抗Ro52抗体的患者相比，抗Ro52抗体和抗ARS抗体共存的患者RP-ILD的发生率和病死率更高［19］。具有两种自身抗体的成年患者合并ILD的病情通常更为严重，更易发展为肺纤维化，且对各种免疫抑制药物反应较差，生存率降低。通过对不同MSA亚组进一步分析得出，不论儿童或成人，同时具有抗Ro52抗体和抗MDA5抗体的患者发展为RP-ILD的概率以及病死率均显著高于仅有抗MDA5抗体者［15］。因此，当抗Ro52抗体与抗ARS抗体或抗MDA5抗体共存时，DM患者ILD病情更严重，预后更差，病死率更高。

综上所述，自身抗体是自身免疫性风湿性疾病的特征性表现，且已成为DM-ILD诊断和预后判断的重要因素。然而，不同的DM自身抗体在ILD患者中有不同的临床特点和预后，因此需要临床医生对DM-ILD患者进行早期抗体的识别，并进行积极干预，以减少不良预后的发生。

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（2023-09-29收稿 2023-10-13修回）

（本文编辑 陈丽洁）