不同剂量乌司他丁协同谷氨酰胺治疗急性胰腺炎患者的临床效果

赵剑芳 郭艳 王云霞

【摘要】 目的：评估谷氨酰胺配合不同剂量的乌司他丁对急性胰腺炎患者治疗效果与安全性的影响。方法：选取甘肃省第三人民医院2020年8月—2023年7月收治的87例急性胰腺炎患者作为研究对象，根据治疗方式分为四组，其中对照组（21例）予以谷氨酰胺注射液治疗，A组（23例）予以谷氨酰胺+20万U乌司他丁，B组（22例）予以谷氨酰胺+40万U乌司他丁，C组（21例）予以谷氨酰胺+

60万U乌司他丁。比较四组的临床康复进展情况（腹痛缓解时间、呼吸频率恢复时间、心率恢复时间）、炎症因子[血清淀粉酶、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]及治疗期间的不良反应发生率，记录并比较四组治疗前后的急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（APACHEⅡ）评分及急性胰腺炎严重程度床边指数（BISAP）评分。结果：B组和C组腹痛缓解时间均早于对照组和A组，B组和C组呼吸频率恢复时间早于对照组，且C组显著早于A组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗2周后，四组血清淀粉酶、CRP、TNF-α均较治疗前降低，A组血清淀粉酶、CRP、TNF-α均低于对照组，B组、C组的血清淀粉酶、CRP、IL-6和TNF-α均低于对照组与A组，C组血清淀粉酶、CRP、TNF-α均低于B组，差异均有统计学意义（P<0.05）。各组治疗期间出现的不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。相较于对照组，B组、C组患者治疗2周后的APACHEⅡ评分及BISAP评分均降低（P<0.05），B组和C组APACHEⅡ评分及BISAP评分均低于A组（P<0.05）。结论：谷氨酰胺联合中高剂量乌司他丁显著改善急性胰腺炎患者的治疗效果，缩短康复时间，降低炎症反应，且安全性良好。

【关键词】 谷氨酰胺 乌司他丁 胰腺炎 康复进展 炎症因子

Clinical Effects of Different Doses of Ulinastatin Combined with Glutamine in the Treatment of Patients with Acute Pancreatitis/ZHAO Jianfang， GUO Yan， WANG Yunxia. //Medical Innovation of China， 2024， 21（17）： 0-014

[Abstract] Objective： To evaluate the effects and safety of Glutamine combined with different doses of Ulinastatin in the treatment of patients with acute pancreatitis. Method： A total of 87 patients with acute pancreatitis admitted to the Third People's Hospital of Gansu Province from August 2020 to July 2023 were selected as the study subjects. According to the treatment methods， they were divided into four groups， control group （21 cases） was treated with Glutamine Injection， group A （23 cases） was treated with Glutamine + 200，000 U Ulinastatin， group B （22 cases） was treated with Glutamine + 400，000 U Ulinastatin， and group C （21 cases） was treated with Glutamine + 600， 000 U

Ulinastatin. The clinical recovery progress （time of abdominal pain relief， respiratory rate recovery time， heart rate recovery time）， inflammatory factors [blood amylase， C reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）]， and the incidence of adverse reactions during treatment were compared among the four groups. The acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ （APACHEⅡ） score and the bedside index of severity in acute pancreatitis （BISAP） score before and after treatment were recorded and compared among the four groups. Result： The duration of abdominal pain relief in group B and group C were earlier than those in the control group and group A，

the recovery time of respiratory rate in group B and group C were earlier than that in the control group， and the recovery time in group C was significantly earlier than that in group A， the differences were statistically significant （P<0.05）. After two weeks of treatment， serum amylase， CRP and TNF-α in the four groups were decreased compared with those before treatment， serum amylase， CRP， and TNF-α levels in group A were lower than those in the control group， serum amylase， CRP， IL-6， and TNF-α levels in group B and group C were lower than those in the control group and group A， serum amylase， CRP， and TNF-α levels in group C were lower than those in group B， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions during the treatment period did not differ significantly among the groups （P>0.05）. Compared to the control group， APACHEⅡ scores and BISAP scores of patients in group B and group C decreased after two weeks of treatment （P<0.05）， and both APACHEⅡ and BISAP scores in group B and group C were lower than those in group A （P<0.05）. Conclusion： Glutamine combined with medium and high doses of Ulinastatin significantly improves the treatment effect of patients with acute pancreatitis， shortens recovery time， reduces inflammatory response， and has good safety.

[Key words] Glutamine Ulinastatin Pancreatitis Recovery progress Inflammatory factors

First-author's address： Department of Gastroenterology， the Third People's Hospital of Gansu Province， Lanzhou 730020， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.17.003

急性胰腺炎（AP）作为一种临床常见的急性腹部疾病[1]，以胰腺自身消化、局部及系统性炎症反应为特征，严重者可发展为重症急性胰腺炎[2]，伴发多器官功能障碍综合征，极大增加病死率[3]。近年来，随着饮食习惯变化及其他相关因素影响，AP的发病率呈现全球性增长趋势[4]。虽然医学研究对AP的病理生理机制有了较深入的了解，包括胰腺过度激活的胰酶对胰腺自身的消化作用及随后引发的局部和系统性炎症反应[5]，但目前对于AP的治疗手段仍以支持治疗为主，缺乏特异性治疗手段，特别是在控制炎症反应和降低重症急性胰腺炎（SAP）及多器官功能障碍综合征（MODS）的发生率方面。在此背景下，谷氨酰胺和乌司他丁的联合使用在临床试验中显示出潜在的治疗优势。谷氨酰胺作为一种重要的营养和代谢底物，能够改善肠道屏障，减少细菌及毒素的转移，有助于降低系统性炎症反应；而乌司他丁作为蛋白酶抑制剂，能够抑制多种酶的活性，减轻胰腺自身损伤。基于以上作用机制，谷氨酰胺联合乌司他丁的治疗策略可能对于改善AP患者的预后、降低重症急性胰腺炎的发生具有重要的临床应用价值[6]。因此，本研究通过对87例急性胰腺炎患者进行谷氨酰胺联合不同剂量乌司他丁治疗的临床观察，评估该联合治疗策略在控制炎症、改善临床症状及提高患者生存率方面的效果与安全性，旨在为急性胰腺炎的治疗提供更为有效的方法，对于推动疾病治疗策略的优化、改善患者预后具有重要的临床意义和科研价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经甘肃省第三人民医院医学伦理委员会批准，将2020年8月—2023年7月收治的87例急性胰腺炎患者作为研究对象，所有患者均于发病后24～48 h入院。（1）纳入标准：①均符合文献[7]《中国急性胰腺炎诊治指南（2019）》中关于SAP的诊断标准；②不存在视听说障碍，且依从性良好；③无药物过敏情况。（2）排除标准：①临床资料缺失；②伴有慢性器官衰竭；③伴有恶性肿瘤；④伴有精神疾病或认知障碍；⑤哺乳期或妊娠期妇女。按治疗方式将患者分为对照组（21例）、A组（23例）、B组（22例）、C组（21例）。患者均签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者均采用标准化的治疗措施，包括采取禁食、胃肠减压、补液、解痉、抑酸和生长抑素（6 mg/d，持续静脉泵点）以抑制胰酶分泌和肠内营养等对症治疗，其中，对照组给予谷氨酰胺注射液（生产厂家：江苏正大丰海制药有限公司，批准文号：国药准字H20066545，规格：100 mL︰20 g），

0.5 g/kg，静脉滴注，1次/d。另外三组则执行与对照组相同对症治疗的基础上采用乌司他丁（生产厂家：广东天普生化医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20040506，规格：2 mL︰10万单位），静脉滴注2 h，1次/d。在500 mL 5%葡萄糖注射液（生产厂家：广东艾希德药业有限公司，批准文号：国药准字H20044625，规格：500 mL︰25 g）中加入乌司他丁注射液，根据加入乌司他丁剂量不同分为A组、B组、C组三个亚组；即：A组予以20万U乌司他丁；B组予以40万U乌司他丁；C组予以60万U乌司他丁。四组均治疗2周。

1.3 观察指标与评价标准

（1）临床康复进展：统计各组患者腹痛、呼吸频率及心率指标缓解至恢复正常所需时长。（2）炎症因子：各组患者于治疗前、治疗2周后取约5 mL空腹静脉血，待离心处理后，取上清检测血清淀粉酶、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平变化。（3）不良反应：统计各组患者治疗期间出现的恶心、呕吐、胃肠功能受损等不良反应。（4）疗效分析：于治疗前、治疗2周后采用急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（APACHEⅡ）评分和急性胰腺炎严重程度床边指数（BISAP）评分进行评估。APACHEⅡ评分系统：根据入院患者的生命体征、血常规、肝肾功能、电解质、血气分析及格拉斯哥昏迷评分得出总数据急性生理学评分、年龄、慢性健康数据计算总分值，总计0～71分，得分越高，病情及预后越差[8]。BISAP评分：根据入院患者的“血尿素氮（BUN）>25 mg/dL；意识障碍（格拉斯哥昏迷评分<15分）；全身炎症反应综合征（SIRS），体温>38 ℃或<36 ℃，心率>90次/min，呼吸频率>20次/min，或动脉血二氧化碳分压<32 mmHg，白细胞计数>

12 000/μL或<4 000/μL，符合其中至少2项；年龄>60岁；胸腔积液”这5个参数进行评估，每存在一个参数计1分，总计0～5分，得分越高，病情严重程度及死亡风险越高[9]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0统计软件对本研究数据进行处理及分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）进行表示，比较两组间的连续性变量差异采用独立样本t检验，多组间连续变量的比较采用方差分析（ANOVA）；计数资料则以率（%）表示，通过字2检验比较差异。当P<0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者的基线资料比较

对照组男14例，女7例；年龄23～51岁，平均（30.81±4.67）岁；病因：胆源性8例，高脂血症性5例，酒精性4例，饮食性2例，其他2例。A组：男17例，女6例；年龄25～58岁，平均（32.26±4.38）岁；病因：胆源性7例，高脂血症性4例，酒精性6例，饮食性3例，其他

3例。B组：男14例，女8例；年龄24～53岁，平均（31.03±4.25）岁；病因：胆源性8例，高脂血症性6例，酒精性4例，饮食性2例，其他

2例。C组：男15例，女6例；年龄21～58岁，平均（32.86±4.47）岁；病因：胆源性9例，高脂血症性4例，酒精性3例，饮食性2例，其他

3例。各组上述基本资料对比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 各组患者的临床恢复指标比较

四组腹痛缓解时间、呼吸频率恢复时间比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；四组心率恢复时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；相较于对照组，B组、C组患者的腹痛缓解时间、呼吸频率恢复时间均显著缩短，C组的心率恢复时间早于对照组（P<0.05）；B组的腹痛缓解时间早于A组，C组的呼吸频率恢复时间早于A组（P<0.05）；B组和C组的腹痛缓解时间、呼吸频率恢复时间及心率恢复时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 各组患者的血清炎症因子比较

治疗前，各组血清炎症因子指标差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗2周后，四组血清淀粉酶、CRP、TNF-α均较治疗前降低（P<0.05）；治疗2周后，A组血清淀粉酶、CRP、TNF-α均低于对照组（P<0.05）；治疗2周后，B组、C组血清淀粉酶、CRP、IL-6和TNF-α均低于对照组与A组（P<0.05）；治疗2周后，C组血清淀粉酶、CRP、IL-6、TNF-α均低于B组（P<0.05）。见表2。

2.4 各组患者的不良反应发生率比较

各组治疗期间出现的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=1.339，P=0.739），见表3。

2.5 各组患者的APACHEⅡ、BISAP评分比较

四组治疗前APACHEⅡ评分及BISAP评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；相较于对照组，B组、C组患者治疗2周后的APACHEⅡ评分及BISAP评分均降低（P<0.05）；治疗2周后，B组和C组APACHEⅡ评分及BISAP评分均低于A组（P<0.05）；治疗2周后，B组和C组的APACHEⅡ评分及BISAP评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

在AP治疗领域，谷氨酰胺及乌司他丁因其特异的生理作用而引发关注。谷氨酰胺作为关键氨基酸，在维持免疫系统平衡及促进肠黏膜健康方面具有重要作用[10]；乌司他丁作为蛋白酶抑制剂，能有效调节胰腺炎症过程[11]。虽然两药在单独应用于AP治疗中已有一定研究基础[12-13]，但关于其联合应用对AP治疗效果的系统性评估，尤其是乌司他丁适宜剂量的确定，研究尚不充分。目前，针对该联合治疗模式在减轻炎症反应、改善患者临床表现及其安全性评估的深入探讨亟待开展。鉴于此，本研究旨在通过评估谷氨酰胺与乌司他丁联用在不同剂量水平上对AP治疗的综合效应，为AP治疗提供新的策略和证据。

在本研究中，通过不同剂量乌司他丁联合谷氨酰胺治疗急性胰腺炎患者，研究结果表明，较高剂量乌司他丁（B组和C组）在腹痛缓解时间、呼吸频率恢复时间方面相较于对照组及低剂量乌司他丁（A组）有显著改善，且与既往研究一致，如窦红佳等[14]研究就指出，不同剂量乌司他丁联合谷氨酰胺能显著改善急性胰腺炎患者的治疗效果及临床指标变化。高剂量乌司他丁通过更有效地抑制胰腺炎症反应和保护胰腺组织，联合谷氨酰胺的使用进一步增强了肠道屏障功能，减少细菌和毒素的转移，从而降低全身炎症状态，加快患者恢复。龙悦等[15]的研究表明，联合乌司他丁的应用对改善急性胰腺炎患者的临床预后更为显著。

本研究针对急性胰腺炎患者探讨了乌司他丁与谷氨酰胺联合应用的疗效，特别关注了乌司他丁的不同剂量对血清炎症标志物影响的研究。结果显示，相比单一谷氨酰胺治疗和低剂量乌司他丁（A组），联合应用高剂量乌司他丁（B组和C组）能够有效降低血清中炎症因子的水平，并且未引起不良反应发生率的增加。这一发现与邵灿等[16]的研究相一致，其研究指出不同剂量乌司他丁可以显著降低急性胰腺炎患者血清中炎症因子的水平，有效缓解炎症状态，武雪琴等[17]的研究亦证实了乌司他丁在减轻急性胰腺炎炎症反应中的有效性。这一系列研究结果均强调了在急性胰腺炎治疗中合理调整乌司他丁剂量，并结合谷氨酰胺使用的重要性，这种联合治疗方式不仅可以优化治疗效果，加快患者恢复，还能有效控制炎症反应，具备良好的安全性。

作为评估急性胰腺炎患者临床严重度和预后的重要工具，APACHEⅡ评分系统侧重于评价患者的生理状态和慢性健康状况，以预测病死率和病情严重度[18]；而BISAP评分系统则是通过简单的临床和实验室参数来预测急性胰腺炎的早期死亡风险[19]。本研究中，在采取标准治疗措施的基础上，通过添加不同剂量的乌司他丁，特别是较高剂量（B组和C组），能显著改善患者的APACHEⅡ和BISAP评分，从而降低病死率和改善预后。与近年来研究发现，通过不同制剂剂量的使用对急性胰腺炎患者具有保护作用的研究相契合[20]。

综上所述，本研究展示了联合应用不同剂量乌司他丁和谷氨酰胺在急性胰腺炎治疗中的有效性，然而，本研究局限于样本量相对较少，未来研究需扩大样本规模，期望进一步验证治疗方案的效果。

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（收稿日期：2024-04-24） （本文编辑：张爽）