血清ADAM12联合SP70检测对乳腺癌患者新辅助化疗效果评估研究进展

张裕诺

【摘要】  乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，针对不同分子分型的乳腺癌患者，新辅助化疗已成为常规治疗策略之一。然而，准确评估新辅助化疗的疗效对于指导治疗方案的调整和预后预测至关重要。去整合素-金属蛋白酶12（ADAM12）、肿瘤特异性蛋白70（SP70）作为乳腺癌相关蛋白，可用于疗效评估。综述血清ADAM12联合SP70检测对乳腺癌患者新辅助化疗效果评估的研究进展，包括ADAM12和SP70的生物学功能、血清检测方法以及其在乳腺癌新辅助化疗疗效评估中的应用情况，评估指标的潜在应用价值。

【关键词】  乳腺癌；新辅助化疗；去整合素-金属蛋白酶12；肿瘤特异性蛋白70；疗效评估

中图分类号  R737.9   文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2024）13--03

乳腺癌是全球女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年增加。乳腺癌的治疗策略不断进化，新辅助化疗已成为一种被广泛接受的治疗方法[1]。新辅助化疗指在手术前给予化疗药物来缩小肿瘤体积、减少淋巴结转移和改善手术可行性。然而，乳腺癌患者对新辅助化疗的反应存在很大的个体差异，有些患者在疗程结束后可完全消失，而另一些患者则表现出耐药或仅仅有部分缩小[2]。准确评估新辅助化疗的疗效对于确定该患者的治疗方案和预测预后非常重要[3]。然而，现有的评估方法如肿瘤体积测量、临床病理反应评估存在一定的局限性。因此，寻找更准确和可靠的生物标志物来评估新辅助化疗疗效具有重要意义。去整合素-金属蛋白酶12（ADAM12）、肿瘤特异性蛋白70（SP70）是乳腺癌患者中被广泛研究的蛋白，其中ADAM12作为一种在肿瘤发生发展过程中参与调控的蛋白，已被证明与乳腺癌的进展和预后相关[4]。SP70作为一种热休克蛋白，具有细胞保护和应激响应的功能，也在乳腺癌中显示出重要作用。因此，将ADAM12和SP70作为潜在的疗效评估指标，有助于更准确地预测新辅助化疗的疗效。

1  ADAM12和SP70的生物学功能

1.1  ADAM12在乳腺癌中的生物学功能

ADAM12具有蛋白酶活性，能够降解细胞外基质的成分，如胶原蛋白和纤维蛋白等，这种降解作用在乳腺癌的侵袭和转移过程中起到重要的作用[5]。ADAM12参与调节细胞间的黏附和信号转导，与乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭等过程密切相关，ADAM12可以通过与细胞外基质分子或细胞膜受体结合，调控细胞功能和转导信号。Sternlicht等[6]研究分析乳腺癌组织和细胞系中ADAM12的表达，发现ADAM12在乳腺癌发展过程中高度表达。进一步实验表明，ADAM12通过与细胞外基质分子结合，调节细胞的黏附和迁移能力。此外，研究发现，ADAM12可以通过与细胞膜受体结合，激活下游信号通路，如PI3K/Akt和MAPK/ERK等，促进乳腺癌细胞的增殖和侵袭。这些发现表明，ADAM12在乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭中起到了重要的调节作用。ADAM12还具有肿瘤抑制及促进的双重作用。一方面，ADAM12可以作为肿瘤抑制因子，抑制乳腺癌的发展和转移；另一方面，ADAM12也可以作为肿瘤促进因子，促进乳腺癌的增殖和侵袭，这取决于ADAM12在不同的生理和病理条件下的调控和相互作用。

1.2  SP70在乳腺癌中的生物学功能

SP70在细胞内起到重要的保护作用，在应激情况下调节细胞的稳态。SP70可以在细胞受到应激时被表达和激活，具有抗氧化、抗凋亡和细胞修复等能力，有助于维持细胞的稳态和适应外界环境的变化[7]。SP70可以作为一种抗原，促进肿瘤细胞的免疫识别和杀伤，有助于抑制肿瘤的生长和扩散。SP70参与调节细胞周期和增殖，对细胞的正常分裂和增殖具有重要影响。在乳腺癌中，SP70可能通过调控细胞周期相关因子的表达和活性，影响肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。Li等[8]研究发现，SP70在乳腺癌组织中的表达显著增加，与乳腺癌的发展和预后相关。通过进一步实验，研究团队发现，SP70具有抗氧化、抗凋亡和细胞修复等能力，可以保护乳腺癌细胞免受应激情况的损害，维持其稳态。此外，研究也表明，SP70在乳腺癌中参与调节细胞周期和增殖，与细胞周期相关因子的表达和活性有关。更重要的是，研究发现，SP70在乳腺癌细胞中的表达可激发免疫系统的应答。SP70可以作为一种抗原，促进乳腺癌细胞的免疫识别和杀伤，增强机体的免疫应答，从而抑制肿瘤的生长和扩散，这一发现提示SP70可作为乳腺癌免疫治疗的潜在靶点。

2  ADAM12和SP70的血清检测方法

2.1  酶联免疫吸附试验

对于ADAM12和SP70的血清检测，可以应用酶联免疫吸附试验（ELISA）[9]。首先，在微孔板上固定与ADAM12或SP70特异性结合的抗体，形成免疫吸附层。然后，加入乳腺癌患者的血清样本并进行孵育，使ADAM12或SP70与固定抗体特异结合。之后，通过洗涤去除非特异结合物，加入辣根过氧化物酶（HRP）标记的检测抗体形成特异性复合物。再次洗涤后，加入适当的底物，使HRP催化反应产生发色反应。最后，通过光谱仪测量反应的颜色强度，根据标准曲线计算出ADAM12或SP70的浓度。ELISA方法可以提供快速、准确和定量的ADAM12和SP70的血清浓度信息，有助于评估乳腺癌患者的疾病状态和治疗效果[10]。然而，需注意的是，应用ELISA检测过程，需要选择高敏感性和高特异性的抗体，以保证检测的准确性。对于ADAM12和SP70，选择正确的抗体尤其重要，因为它们可能在非癌细胞中也有表达。过量或稀释不足的样品都可导致不准确的结果，所以必须根据预期的蛋白质浓度范围，正确稀释样品。还需要尽量使用同一批次的试剂，同时标准品和样品需在相同条件下进行处理和检测，以避免批量效应。

2.2  质谱法

质谱法是一种高灵敏度的血清检测方法，可以用于衡量乳腺癌患者血清中ADAM12和SP70的浓度。该方法基于蛋白质的质量-电荷比（m/z）特征，通过质谱仪分析蛋白质样本，并提供关于蛋白质组成和定量的信息[11]。对于ADAM12和SP70的血清检测，研究人员可采集乳腺癌患者的血清样本，对其进行前处理和分离纯化步骤。随后，样本中的蛋白质经过质谱仪进行离子化，产生m/z谱图。通过与已知标准或数据库中的参考谱图进行比对和分析，可以确定ADAM12和SP70的存在和浓度水平。质谱法具有高度准确性和灵敏度，能够提供更详细和全面的蛋白质信息，对于乳腺癌患者新辅助化疗疗效的评估具有潜在的帮助[12]。同样，这一方式应用也需注意选择合适标准品及质控，主要是因为血清样品的复杂性，建立质谱法时应使用纯化的ADAM12和SP70标准品进行方法的校准和优化。同样重要的是在每次分析中包含质量控制样品以确保结果的可重复性和准确性。

3  血清ADAM12联合SP70检测对乳腺癌患者新辅助化疗的疗效评估

近年来，血清ADAM12和SP70作为乳腺癌的潜在生物标志物引起了广泛关注。乳腺癌新辅助化疗是一项重要的治疗策略，在手术前用药以缩小肿瘤、提高手术效果。然而，乳腺癌患者对新辅助化疗的反应存在差异，因此有必要寻找有效的方法评估疗效并个体化治疗。

王汉楚等[13]研究纳入了40例乳腺癌患者作为乳腺癌组，50例乳腺良性疾病患者作为乳腺良性疾病组，以及40名体检健康者作为健康对照组。使用ELISA检测血清中ADAM12的水平，同时还检测肿瘤标志物相关指标水平。结果显示，乳腺癌组的ADAM12与各种肿瘤标志物水平高于乳腺良性疾病组和健康对照组，此外乳腺癌组ADAM12的阳性率为87.50%，研究表明，ADAM12联合肿瘤标志物，可以有效提高乳腺癌的筛查阳性率，具有潜在作为乳腺癌诊断标志物的能力。有研究表明，乳腺癌组织经免疫组化染色后SP70的表达呈弱阳性[14]，而SP70在乳腺癌患者血清中的表达水平鲜见研究。ADAM12和SP70等生物标志物在肿瘤的发生、发展、分期、预后及肿瘤的侵袭和转移等多个方面显示出潜在的关联性，这为乳腺癌患者的管理提供了前所未有的个体化治疗潜力[15]。在乳腺癌中，ADAM12的异常表达往往与肿瘤细胞的侵袭与迁移性能提升有关，其在血清中的水平可作为预测疗效和预后的生物标志物。理论上，如果患者的ADAM12水平在接受新辅助化疗后显著降低，这可能是化疗有效的迹象[16]。在肿瘤细胞中，SP70的高表达与细胞凋亡的抑制、肿瘤的生存力及化疗药物的耐药性相关。因此，SP70的表达水平也能作为监测乳腺癌化疗响应的另一项指标。

通过对患者血液中的ADAM12和SP70水平进行监测，医生们可以获得关于肿瘤生物学特性的额外信息，这可以帮助预测患者的治疗响应。高的或升高的标志物水平往往表明较差的预后，而标志物水平的降低则可预示有利的化疗效果。然而，血液生物标志物在临床应用中的价值还需要大量的临床证据来进一步验证。

综上所述，ADAM12和SP70可作为乳腺癌新辅助化疗效果及预后评估的重要指标，根据指标检测可作为新辅助化疗效果以及调整用药方案的参考依据。但是因为当前相关研究较少，因而未来的研究应当更加专注于大规模临床试验，以验证血清中ADAM12与SP70水平作为联合生物标志的可靠性和精确性，以及它们预测乳腺癌患者对新辅助化疗反应的有效性，以提高生物标志物检测的精确度，进而改善疗效评估。

4  参考文献

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[2024-03-14收稿]