特鲁索综合征相关脑梗死的临床特点及治疗策略

杜艳姣 段智慧 李艳 刘瑞华 商丹丹 李韶 马聪敏

摘要 目的： 分析特鲁索综合征相关脑梗死（TSCI）病人的临床特点及治疗策略，并与心房颤动相关的心源性脑栓塞（CE）进行对比分析，以提高临床医生对TSCI的诊治水平。 方法： 收集2016年9月—2021年12月就诊于郑州大学附属洛阳中心医院的TSCI病人42例，作为TSCI组；选取2021年1月—2022年12月就诊的心房颤动相关CE病人40例，作为CE组，收集两组人口学特征、临床资料及TSCI组病人原位肿瘤、肿瘤转移、肿瘤标志物，采用独立样本  t 检验或Mann.Whitney  U 检验、 χ  2检验进行比较，分析TSCI特征性临床表现及治疗预后。 结果： 与CE组比较，TSCI组年龄较小，TSCI组两个动脉系统以上血管支配区的受累比例较高，合并静脉系统血栓率和D二聚体水平较高（ P ＜0.05）。脑卒中后90 d，TSCI组预后较差；CE组脑卒中复 发率、死亡率高于TSCI组（ P ＜ 0.05）。TSCI组静脉溶栓后转归良好率为50.0%（2/4），介入取栓治疗后均出现出血转化，66.67%（2/3）死亡。 结论： TSCI有特征性影像学表现，脑梗死复发率、累及多支血管、合并静脉系统血栓率较高，D.二聚体水平显著升高，多发生于腺癌中，病人预后差，应慎重选择静脉溶栓或介入取栓治疗。

关键词  特鲁索综合征；脑梗死；临床特点；治疗；预后

doi：  10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.031

特鲁索综合征（Trousseau syndrome，TS）是一种与恶性肿瘤相关的、凝血机制异常的临床综合征  ［1］ ，由Trousseau在1865年提出，TS临床表现为静脉血栓栓塞、动脉血栓形成、非细菌性血栓性心内膜炎、急性或慢性弥散性血管内凝血等  ［1］ 。TS可引起急性多发性脑梗死，称为TS相关脑梗死（Trousseau syndrome associated cerebral infarction，TSCI）。TSCI的临床症状有非特异性，尚未发现的恶性肿瘤特征具有隐匿性，对临床医生有较大的迷惑性，易造成肿瘤确诊的延迟、脑梗死反复的复发、生存期的缩短。因此，对TSCI的正确识别和诊治、减少致残率和死亡率、延长病人生存期具有重要的临床意义。本研究分析近5年我院就诊于神经内科及肿瘤科的TSCI病人临床特点，并与心房颤动相关的心源性脑栓塞（cerebral embolism，CE）病人进行对比分析，以提高临床医生诊疗TSCI的能力，改善病人预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2016年9月—2021年12月就诊于郑州大学附属洛阳中心医院神经内科和肿瘤科，诊断为TSCI的病人42 例，作为TSCI组。纳入标准：年龄＞ 18岁；确诊为恶性肿瘤；符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》  ［2］ 中急性脑梗死的诊断标准，由MRI证实；病人或家属知情同意。排除标准：由心房颤动、心脏瓣膜病、心房黏液瘤、心肌梗死等引起的CE；有明确的颅内动脉狭窄病史或TOAST分型  ［3］ 为大动脉粥样硬化性、小血管闭塞性或有其他明确原因；临床信息不全、未完善D.二聚体及肿瘤标志物的检测。

根据TOAST分型，选取2021年1月—2022年12月就诊于郑州大学附属中心医院神经内科心房颤动相关的CE病人40例，作为CE组。本研究获得郑州大学附属洛阳中心医院伦理委员会批准。

1.2 临床资料

收集病人年龄、性别、脑卒中症状、所患原位肿瘤、远处转移情况、既往史、D.二聚体、肿瘤标志物、病理结果和影像学特征，记录病人病情缓解/恶化情况。

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的定量资料以均数±标准差（ x  ± s ）表示，采用 t 检验；不符合正态分布的定量资料以中位数、四分位数［ M （ P   25 ， P   75 ）］表示，采用Mann.Whitney  U 检验；定 性资料以例数、百分比（%）表示，采用 χ  2检验。以  P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 TSCI组与CE组临床资料比较

共纳入82例病人，年龄43～91（73.02±9.83）岁，男40例，女42例。TSCI组年龄小于CE组，差异有统计学意义（ P ＜0.05）； TSCI组中50.0%的病人有3个动脉系统供血区的受累，80.95%的病人有≥2个动脉系统的血管供血区受累，且高于CE组（ P ＜0.05）；TSCI组合并静脉系统血栓发生率、D.二聚体高于CE组（ P ＜0.05）。脑卒中后90 d，TSCI组预后较差，脑 卒中复发率、死亡率高于CE组，差异有统计学意义 （ P ＜0.05）。详见表1。

2.2 TSCI组病人原发肿瘤及治疗情况

TSCI组肿瘤以肺癌居多（42.86%），其次是胰腺癌（14.29%），胃癌（11.91%）。详见表2、图1。TSCI典型病例见图2，其中4例以多发性急性梗死为首发症状；出现脑梗死时，88.10%的病人已出现恶性肿瘤的远处转移；TSCI病人均有不同程度的肿瘤标志物的升高，主要为癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA）.199及CA.125异常；治疗方面，69.05%的病人应用低分子肝素抗凝治疗，14.29%的病人应用抗血小板聚集口服药物治疗，应用单纯静脉溶栓4例（9.52%），其中1例出现出血转化、预后不良，2例转归良好。因大血管病变采用静脉溶栓＋介入桥接2例（4.76%），急诊介入取栓1例（2.38%），这3例介入手术病人中2例死亡，1例有出血转化、预后不良。

3 讨 论

临床上急性多发性脑梗死病人常见，CE病人占所有缺血性脑卒中病人的15%～30%  ［4.5］ 。随着对病因的深入研究，其他病因如肿瘤相关的TSCI，在脑梗死病因诊断中占据着重要位置。目前对TSCI无明确的诊断标准，且TSCI在临床少见，特别是以脑梗死为首发症状的TSCI，临床表现无特异性，若不仔细检查深究，不能及时找到原发肿瘤病灶、对肿瘤进行针对性的治疗，可能出现脑梗死反复复发、神经功能恶化和生存期缩短，对家庭和社会造成沉重的负担。

本研究总结了42例TSCI病人的临床、实验室和影像学特点，与CE组比较，50.00%的TSCI病人有2个颅内动脉系统供血区的受累，80.95%的TSCI病人有2个颅内动脉系统及以上支配区的受累，CE组主要为一侧颈内动脉系统或椎基底动脉的受累，TSCI的特征性影像学表现称为三流域征  ［6.8］ ，病灶表现为皮层及皮层下的点状或片状弥散受限，位于脑动脉支配的远端区域。相较于CE组，TSCI组年龄相对较小，更易合并静脉血栓，D.二聚体表现出更高的水平，且应用抗凝药物治疗后，仍居高不下，考虑与原发肿瘤病灶的持续存在，引起高凝状态有关  ［9］ ，该特点可与心房颤动相关的CE进行鉴别，因此，TSCI病人早期应加强深静脉血栓的预防，避免出现肺栓塞等严重并发症。

目前针对TSCI病人的治疗，除了原发病的治疗外，推荐尽早给予肝素足疗程治疗，之后长期口服抗凝药物  ［10.11］ 。有研究显示，经抗凝等积极治疗后，D.二聚体显著降低是1年生存期的保护因素  ［12］ 。本研究中 69.05%的TSCI病人给予低分子肝素抗凝治疗，4.80% 的病人出现脑梗死后出血转化，需注意TSCI病人抗凝治疗过程应根据病情变化复查头颅CT，及时调整抗凝药物，避免出现并发症。对发病在溶栓时间窗的TSCI病人，应用静脉溶栓的安全性研究结果不一致。陈英等  ［13］ 纳入了合并活动性肿瘤的急性缺血性卒中进行静脉溶栓的8项研究，结果显示，溶栓后颅内出血转化率为10.8%，相较于急性缺血性卒中病人静脉溶栓后出血转化发生率（4%～18%）差异不明显  ［14.15］ 。Cutting等  ［16］ 研究显示，9例TSCI病人应用静脉溶栓，4例出现出血转化。有研究显示，应用急诊取栓治疗，3个月内预后不良发生率为44.44%  ［17.23］ 。本研究中4例病人接受了单纯静脉溶栓，2例病人静脉溶栓后桥接介入取栓，1例病人给予直接取栓治疗，单纯静脉溶栓病人1例出现出血转化、预后不良，2例转归良好；3例介入取栓的病人住院期间均发生出血转化，2例病人死亡。该结局与累及的动脉血管、脑梗死面积大小、肿瘤活动性及基础病情有关。临床应将病人所患肿瘤、短期生存预后作为溶栓和/或介入手术的重要决策因素。

本研究进行脑卒中后90 d随访，21.43%的病人出现脑卒中复发，死亡率为52.38%，存活者神经系统功能症状恶化为19.05%，明显高于CE组，提示肿瘤病人一旦出现TSCI，可能出现预后不良。本研究结果显示，TSCI组原发肿瘤居前3位的分别是肺腺癌、胰腺癌和胃癌，肿瘤标志物检查提示异常，居前3位分别是CAE、CA.199、CA.125。CA.199和CA.125为黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，主要表达在腺癌中，有研究显示，CA125升高可能与肿瘤病人脑梗死复发相关  ［24］ ，其病理机制为腺癌黏蛋白的唾液酸部分导致因子Ⅹ的非酶性直接激活，释放组织因子（与凝血因子Ⅶ结合）、炎性因子和血管内皮生长因子等，促进高凝状态和血栓形成  ［1，25.26］ ；另一方面癌黏蛋白与选择素黏附分子（白细胞L.选择素、血小板和内皮细胞的P.选择素）相互作用，产生非细菌性炎症和血小板聚集，导致高凝状态，诱导微血栓形成及非细菌性血栓性心内膜炎，进而出现脑栓塞  ［25.27］ 。上述研究结果提示TSCI主要发生在腺癌中。基于此，肝素可抑制黏蛋白与选择素由内皮细胞释放组织因子途径抑制物的结合位点，从而减少血栓性栓塞事件发生。

对癌症引发的脑梗死，癌症相关的高凝状态是发生的主要机制  ［12］ ，原发肿瘤的积极治疗是预防TSCI的主要措施。Hasegawa等  ［28］ 分析了181例肿瘤合并脑梗死病人的临床特点，提出了TS病人的评分系统，该系统包括5个方面：D.二聚体水平≥10.0 μg/mL（2分）、多个血管分布区域的梗死（2分）、活动性肿瘤（1分）、血小板计数＜150 000/μL（1分）及女性（1分），总分≥3分时需考虑为TSCI；同时研究还发现，应用该评分系统诊断的TSCI是肿瘤病人脑梗死后总生存期不良的危险因素，其生存中位时间为50 d（其他病人为527 d， P ＜0.001）。提示诊治肿瘤合并脑梗死的病人时，可应用该评分系统对病人进行初步的病因及预后的评估，尽早采取相应的治疗措施，以最大限度地改善病人预后。

综上所述，脑梗死为TS主要且首发的症状表现，但TSCI有特征性临床影像学表现：反复复发的多发性脑梗死，累及多支血管，明显增高的D.二聚体水平，常合并静脉系统血栓，多发生于腺癌中。TSCI病人选择治疗决策为静脉溶栓或介入取栓时，应格外慎重。对疑似TSCI的病人，积极寻找并治疗原发肿瘤病灶，是改善病人预后和延长生存期的重要方法。TSCI病人预后差、生存期短，目前除了抗凝治疗，尚无其他有效的治疗手段，今后需深入探讨及明确针对TSCI有效的干预手段。

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（收稿日期：2023.02.01）

（本文编辑 薛妮）