基于数据挖掘探讨中医药治疗心力衰竭合并利尿剂 抵抗的用药规律

罗雨珊 郝学增

摘要 目的： 分析中医药治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗的用药规律，以期为心力衰竭合并利尿剂抵抗的临床用药提供参考。 方法： 检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台（WanFang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）收录的心力衰竭合并利尿剂抵抗相关文献。采用Microsoft Excel 2021软件提取方药信息，采用IBM SPSS Modeler 18.0、Cytoscape、SPSS Statistics 27.0.1等软件对治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗的药物进行用药频次、性味归经统计、关联规则分析、聚类分析及因子分析。 结果： 共筛选65首治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗的方剂，涉及中药114味。高频药物有茯苓、黄芪、白术、附子、桂枝等。药性多温，药味以甘、辛为主；归经以脾、肺、心、肾为要；功效类别以补虚药多见。关联规则获得“白术.茯苓”“附子.茯苓”等多个核心药对。聚类分析将药物归为4类，因子分析提取公因子8个。 结论： 心力衰竭合并利尿剂抵抗的基本病机为本虚标实，治疗原则以温阳健脾、泻肺利水、活血化瘀为主。

关键词  心力衰竭；利尿剂抵抗；数据挖掘；用药规律；关联规则；聚类分析

doi：  10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.002

Medication Rules of Traditional Chinese Medicine for Treating Chronic Heart Failure with Diuretic Resistance Based on Data Mining

LUO Yushan， HAO Xuezeng

Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China

Corresponding Author  HAO Xuezeng， E.mail： haoxuezeng@163.com

Abstract Objective： To analyze the medication rule of traditional Chinese medicine for the treatment of heart failure combined with diuretic resistance，in order to provide reference for the clinical medication of heart failure combined with diuretic resistance.  Methods： Literatures related to heart failure combined with diuretic resistance in China Journal Full.text Database（CNKI），WanFang Data Knowledge Service Platform（WanFang） and VIP Chinese Science and Technology database（VIP） were searched.Microsoft Excel 2021 software was used to extract the prescription information，and IBM SPSS Modeler 18.0，Cytoscape，and SPSS Statistics 27.0.1 were used to perform medication frequency，nature and flavor attribution statistics，association rule analysis，cluster analysis，and factor analysis of the medications used for the treatment of heart failure combined with diuretic resistance.  Results： A total of 65 prescriptions were screened for the treatment of heart failure combined with diuretic resistance，involving 114 Chinese medicines.The high.frequency drugs included Poria，Astragalus，Atractylodes macrocephala，Radix Polygoni Multiflori，and Ramulus Cinnamomi.The medicinal nature was mostly warm，the flavors were mainly sweet and acrid，the channel entry were mainly spleen，lung，heart and kidney，and the efficacy categories were mostly deficiency tonic medicines.The association rules showed several core drug pairs，such as "Atractylodes macrocephala.Poria" and "Radix Polygoni Multiflori.Poria".Cluster analysis classified the drugs into 4 categories，and factor analysis extracted 8 common factors.  Conclusion： The basic pathogenesis of heart failure combined with diuretic resistance was deficiency in origin and excess in superficiality，and the treatment principles were based on warming Yang and fortify the spleen，cleaning the lung and promoting diuresis，invigorate blood and dissolve stasis，activating blood circulation and removing blood stasis.

Keywords  heart failure; diuretic resistance; data mining; medication rules; association rules; cluster analysis

心力衰竭是21世纪心血管疾病领域面临的严峻挑战之一  ［1］ ，它不仅是心血管疾病的终末期表现，而且具有高发病率、高死亡率、高再住院率等特点  ［2］ 。我国年龄≥35岁的人群中，约1.3%患有心力衰竭  ［3］ ，其中25%～30%的病人被利尿剂抵抗的问题困扰  ［4］ 。利尿剂属于心力衰竭治疗的基础药物，是唯一可改善心力衰竭病人液体潴留的药物  ［5］ 。然而，利尿剂抵抗可加速心力衰竭病人病情恶化，延长住院时间，增加病死率  ［6.7］ ，严重影响预后。目前认为利尿剂抵抗的发生可能与交感神经系统、肾素.血管紧张素.醛固酮系统激活及利尿剂药代动力学紊乱等有关  ［7.9］ 。临床通过增加利尿剂剂量、更换利尿剂及用法、联合用药、应用增加肾血流的药物、超滤等方法改善利尿剂抵抗  ［10］ ，有一定的效果却不持久，存在明显不良反应且易复发。相关研究表明，在西药常规基础上联合中药治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗，可显著改善心力衰竭病人的临床症状及心功能，且无明显不良反应  ［11.12］ 。本研究以中文文献数据库中治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗的中医处方为切入点，通过关联规则、聚类分析、因子分析等数据挖掘方法，探索心力衰竭合并利尿剂抵抗的中药用药、配伍及组方规律，以期为心力衰竭合并利尿剂抵抗的临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源及文献检索

检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台（WanFang）、维普中文科技期刊数据库（VIP），检索时限为建库至2023年3月31日。以“心力衰竭”“利尿剂抵抗”“中医”“中药”“中医药”“中西医结合”为检索词，采用专业检索式进行计算机检索，并对相关综述、论著、系统评价的参考文献进行手动补充检索。以WanFang为例，检索式为主题：（心力衰竭）AND主题：（利尿剂抵抗）AND全部：（“中医”OR“中药”OR“中医药”OR“中西医结合”）。

1.2 纳入标准

1）研究对象为心力衰竭合并利尿剂抵抗的病人，符合心力衰竭及利尿剂抵抗的诊断标准，病程、年龄、性别、种族、地域不限；2）中医治疗为口服中药汤剂、颗粒剂或中成药，且说明具体方药组成，可联合西医常规治疗；3）经临床验证明确中药有效的文献；4）研究类型为随机对照试验、个案报道、名医医案或经验总结。

1.3 排除标准

1）动物实验类文献；2）中药方剂组成不完善或无法获取方剂组成的文献；3）重复发表或方剂组成完全一致的文献，仅纳入1篇。

1.4 数据规范与数据库建立

1.4.1 数据库的建立

采用NoteExpress软件建立“中医药治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗的临床文献数据库”，阅读摘要或全文，提取相关数据录入 Microsoft Excel 2021表格文件，由两人录入数据，交由第3方进行审核校对确保其准确性。数据库依次录入第一作者、发表时间、用药频次及用药剂量。

1.4.2 数据规范化处理

根据《中国药典》2020年版和《中药学》对中药名称进行规范化处理；同一种药物不同部位视为不同中药；同一种药物的不同炮制品，功效差异较大，统计 时按不同药物进行统计。如将“怀山药”规范为“山 药”等。

1.5 数据分析

采用Microsoft Excel 2021统计软件分析药物的使用频次、药性、类别、归经、使用剂量等。通过IBM SPSS Modeler 18.0软件Apriori算法对高频药物进行关联规则分析。设置最低支持度为25%，最小置信度为80%，最大前项为3，提升度＞1，以挖掘中医药治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗的常用药物组合。采用SPSS Statistics 27.0.1软件对统计频数较高的药物进行系统聚类，变量之间的相似性测度选用Pearson相关系数；对高频药物进行因子分析，进一步探索药物的组方规律。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果

共获得459篇中文文献，剔除重复文献后获得305篇。根据纳入与排除标准进行人工复检，最终纳入61篇文献进行分析。文献筛选流程见图1。

2.2 中药规律分析

2.2.1 药物频次、频率

本研究涉及中药处方65首、药物114味，累计用药769次。将使用频数≥13次（频率≥20%）的药物作为高频药物，根据后续统计分析再进行调整，最终选取高频药物21味。详见表1。

2.2.2 药物功效

参照全国高 等中医院校“十三五”规划教材《中药学》  ［13］ ，对114味中药进行药物功效分析。详见表2、图2。

2.2.3 药物性味归经

114味中药的药 性频数769次，药味频数1 246次， 归经频数2 130次。详见图3～图5及表3。

2.2.4 高频药物用量

对使用频次排名居前5位的中药茯苓、黄芪、白术、附子、桂枝用量进行统计分析。详见图6。

2.3 关联规则

关联规则是数据挖掘中的重要分析方法之一，可探索药物的配伍规律，其中3项指标衡量规则强度，分别是支持度、置信度和提升度  ［14］ 。置信度表示在前项出现的前提下后项出现的概率，支持度表示在所有方剂中前项与后项同时出现的概率  ［15］ ，提升度＞1表示关联药物呈正相关。

2.3.1 高频药物关联规则

采用IBM SPSS Modeler 18.0软件对65首治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗方剂中的高频药物进行关联规则分析，使用Apriori算法挖掘药物之间的配伍关系，设置支持度≥25，规则置信度≥80，最大前项数为3，提升度＞1，共产生49条规则。详见表4～表6。

2.3.2 中药复杂网络

采用IBM SPSS Modeler 18.0软件进行复杂网络分析，设置最大连接数为80，＜5为弱链接，＞15为强链接，进一步通过Web结点构建高频药物复杂网状图。运用Cytoscape对图形进行优化，使该图能清晰、直观地反映药物之间的关联程度，连线的粗细、颜色深浅、透明度代表关联程度的强弱，节点的大小、颜色深浅及透明度代表该药物出现的频率大小。详见图7。可见白术、茯苓、附子、黄芪、桂枝之间的连线较粗，提示上述药物密切关联。

2.4 聚类分析

采用IBM SPSS Statistics 27.0.1软件对21味高频药物（频次≥13次）进行聚类分析，应用Pearson相关性分析进行聚类，截距为20，类间距为5，结合临床实践将药物聚为4类。各聚类方及功效见表7。聚类分析树状图见图8。

2.5 因子分析

为进一步探究高频药物的组方规律，将频数≥13次的21味药物作为分析变量进行因子分析。采用IBM SPSS Statistics 27.0.1软件对21味高频药物进行因子分析，得到KMO检验值（0.571）＞0.5，Bartlett球形检验近似 χ  2＝441.945， P ＜0.001，表明各变量间存在较强的相关性，可进行因子分析。选择主成分分析，初始特征值＞1的公因子有8个，累积方差贡献率为71.406%，表明公因子足以涵盖多数信息。通过Kaiser标准化的最大方差旋转法在第13次迭代后收敛得到旋转后的载荷成分图。详见图9。进一步分析旋转后的载荷成分矩阵，变量的载荷系数体现了各变量的信息被该公因子提取的程度  ［16］ 。参照相关文献［17.18］选取含载荷系数绝对值＞0.1的变量，得到公因子的药物组成及组方思路。详见表8。

3 讨 论

利尿剂抵抗在临床上较常见，是治疗心力衰竭的一大难题  ［19］ 。目前，中医学暂无“利尿剂抵抗”的说法，根据临床表现将其归属于“心水”“水肿”“痰饮”“心悸”等范畴  ［20］ ，认为心力衰竭合并利尿剂抵抗主要是由于年龄、饮食、情志、感受外邪等因素导致心之气血阴阳亏虚，加之病情迁延日久，进一步引起肺脾肾等脏腑阳气不足、功能障碍，致使气滞血瘀、水气不化、上凌心肺、外溢肌肤。心力衰竭合并利尿剂抵抗病性属本虚标实、虚实夹杂，本以心脾肾阳虚为主，标以水饮、痰浊、瘀血为主。本研究采用多种数据挖掘方法总结中医药治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗的用药特点及组方规律，以期为临床用药提供参考。

本研究对药物使用频次从高到低进行排序，结果显示，排名居前11位的中药依次是茯苓、黄芪、白术、附子、桂枝、葶苈子、泽泻、丹参、白芍、干姜、猪苓。其中使用频次最高的药物为茯苓，其味甘、淡，性平，归心、肺、脾、肾经，《本草正》中记载茯苓“能利窍去湿，利窍则开心益智，导浊生津；去湿则逐水燥脾，补中健胃”。茯苓兼顾驱邪与扶正，利水而不伤正气。动物实验研究表明，茯苓通过调节肾水通道蛋白1（AQP1）及抗利尿激素（ADH）.水通道蛋白2（AQP2）相关通路，改善大鼠水液代谢障碍，增加24 h尿量，从而缓解水肿  ［21］ 。使用频次居第2位的是黄芪，其味甘，性微温，归肺、脾经，《神农本草经》有云：“黄芪主痈疽久败创，排脓止痛，大风，痢疾，五痔，鼠瘘，补虚，小儿百病”。黄芪在心力衰竭的治疗中有显著的疗效，药理研究表明，黄芪通过调控Bcl.2、Bax、Caspase.3等多种因子表达及调节相关蛋白通路，改善心肌能量代谢，降低血清脑钠肽、乳酸脱氢酶、游离脂肪酸水平，改善心功能  ［22］ 。药物使用频次居第3位的是白术，其味苦、甘，性温，归脾、胃经，《本草通玄》言其：“得中宫冲和之气，故补脾胃之药更无出其右者……土旺则能胜湿，故患痰饮者，肿满者，湿痹者，皆赖之也”。现代药理研究显示，白术中的挥发油、白术多糖和白术内酯具有双向调节胃肠的功能。除此之外，白术内酯Ⅰ可抑制氧化型低密度脂蛋白（ox.LDL）诱导的血管平滑肌细胞增殖和迁移，减少炎性因子产生，抑制心室重构  ［23］ 。附子使用频次居第4位，其味辛、甘，性大热，归心、脾、肾经，可上助心阳、中温脾阳、下补肾阳，为回阳救逆第一品药，虞抟曾评价其有“禀雄壮之质，有斩关夺将之气”。已有动物实验证实，附子可显著降低心力衰竭大鼠心肌组织心肌肌钙蛋白T（cTnT）水平，结合网络药理学结果显示，附子抗心力衰竭的机制是多成分、多靶点、多环节协同作用的结果  ［24］ 。其余药物或温阳健脾或活血化瘀，可见治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗的用药多用温阳健脾利水、补气活血之品。以方侧证可知，数据挖掘的结果符合心力衰竭合并利尿剂抵抗的病因病机。

本研究药物性味的统计分析显示，药性以温为主，其次为寒、平；药味以甘、辛、苦为主。味甘则“能补能和能缓”，可补益脏腑气血阴阳之亏虚；味辛则“能散能行”，可行气利水消肿；味苦则“能泻能燥能坚”，同时苦入心，可活血化瘀，通经络、畅气血。性味相和，以甘温补中，如人参、黄芪、白术之类补气健脾，使水液得以正常运化。以辛温通脉，如桂枝温通经脉，大腹皮行气宽中，川芎行气活血，使心脉畅通。以甘寒滋阴利水，如麦冬养阴津、滋营血，泽泻利水渗湿。甘平之类中药补而不峻，扶正而不碍邪，如茯苓、猪苓、炙甘草之类可益气健脾而不作火，调和阴阳，尤其适合虚实夹杂之证。

本研究药物归经的统计分析显示，以脾、肺、心、肾为主。脾主运化，为气机升降之枢纽，若脾失健运，则水液气化失司，产生水饮、痰浊等病理产物，出现水肿、小便不利等症状，故以茯苓、白术、人参等益气健脾。《素问·经脉别论》有云：“脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱”。肺为水之上源，主宣发肃降、通调水道。若肺的宣降运动失调，津液代谢障碍则出现咳嗽气喘、尿少、浮肿等症状，故以人参、黄芪大补肺气，葶苈子、桑白皮泻肺利水平喘。心主血脉，心气充沛可保证气血的正常运行，若心之气血亏虚则出现心悸胸闷，若心脉壅阻，不通则痛则出现胸痛等症状，故以人参、附子、桂枝益气温阳，丹参、红花活血化瘀。肾者水脏，主津液，具有蒸腾气化之功，主膀胱开阖及尿液排泄，若肾阳虚气化不利可出现少尿、水肿等症状，故以附子、干姜温肾助阳，猪苓、茯苓利水渗湿。可见，脾、肺、心、肾均与利尿剂抵抗的发生有关，故可由此论治。

本研究药物功效的统计分析显示，排名居前4位的依次是补虚药、利水渗湿药、活血化瘀药、温里药，提示中药治疗心力衰竭合并利尿抵抗主要从虚、水饮、瘀血入手。阳虚水停者，多以温里药暖脏腑、散里寒，如附子、干姜，配以补虚药扶其正，如人参、黄芪、麦冬、甘草；气虚血瘀者，多以活血化瘀药化瘀利水，如益母草、泽兰、丹参、红花。利尿剂抵抗常出现水肿、小便不利， 故多以利水渗湿药利其小便，如茯苓、泽泻、猪苓、车 前子。

本研究高频药物关联规则分析结果显示，二项关联规则分析结果以“白术.茯苓” “附子.茯苓”中药组合支持度最高。白术善健脾益气、燥湿利水、茯苓善利水渗湿、健脾补中，二药相伍，同入脾经，使健脾利水之功更强，多用于脾气亏虚、水湿不化者。附子辛甘大热，可回阳救逆、补火助阳，与茯苓同入心、脾、肾经，附子助茯苓使土有火生、水有所主，茯苓助附子则肾阳鼓动而水有所摄  ［25］ ，二药合用，可用于脾肾阳虚证。三项以“附子.白术.茯苓”中药组合支持度最高，附子、白术、茯苓是真武汤的核心配伍，已有动物实验表明，真武汤可降低Bax、Caspase.3、Caspase.8、Caspase.9表达，提高Bcl.2表达水平，降低磷脂酰肌醇3.激酶（PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（p.AKT）、丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT1）表达水平，减少心肌细胞凋亡，改善心室重构，延缓大鼠心力衰竭进程  ［26］ 。真武汤可提高肾小管导管上皮细胞（NRK.52E）中血管加压素受体2（V2R）、蛋白激酶A（PKA）及AQP2蛋白表达量，进而增加细胞对水的通透性，发挥调节水液代谢的作用，从而改善利尿剂抵抗  ［27］ 。四项关联规则支持度、置信度最高为“桂枝.黄芪.白术.茯苓”组合，其余支持度较高的中药组合中，“桂枝.茯苓”“桂枝.附子.茯苓”“桂枝.白术.茯苓”均以温阳健脾利水为主，其中桂枝、白术和茯苓是苓桂术甘汤的主要组成，再次验证了温阳健脾在治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗中的重要性。“丹参.茯苓” 以化瘀利水为主，“葶苈子.茯苓.白术”以泻肺利水 为主。

本研究对高频药物进行聚类分析及因子分析，二者得到的规律基本相同。C1聚类方中的白芍、生姜、茯苓、白术、附子为真武汤的组成，加入红花、大腹皮可行气活血、血脉通畅。真武汤出自《伤寒论》的经典名方，附子温肾阳使水有所主，兼以暖脾以温运水湿；白术健脾燥湿，与附子合用，主水之中有制水之妙；白芍可利水气、活血脉、养阴津，与附子、白术刚柔相济，可缓温燥刚烈之性，以收刚柔相济之效，主治脾肾阳虚、水饮内停之证。现代医学研究表明，真武汤具有抑制神经内分泌系统过度激活、抗炎、抑制心室重构、减轻容量负荷等作用，对慢性心力衰竭、肾病综合征等疾病有较好的治疗作用  ［28］ 。C2组合为干姜与炙甘草，此为四逆汤中的经典配伍，可补中益气、温阳散寒。动物实验表明，四逆汤可能通过调控凋亡因子，抑制心肌细胞凋亡，从而改善心功能，治疗心力衰竭  ［29］ 。C3聚类方为五苓散加减，此方可显著改善心力衰竭合并利尿剂抵抗病人的心功能、增加24 h尿量  ［30］ ，其机制可能与抑制Na ＋.K ＋.三磷酸腺苷（ATP）酶的活性有关  ［31］ 。C4组合为人参、黄芪、桑白皮、葶苈子、车前子、麦冬，此为益气泻肺汤加减。益气泻肺汤是全国名中医郭维琴教授通过长期临床实践，为治疗心力衰竭病的自拟经验方。其中人参、黄芪相须为用，既可益气又能升发阳气，车前子利水消肿，与人参、黄芪配伍，补泻兼施，以免壅滞之弊；葶苈子、桑白皮同入肺经，蕴泻肺气以利水平喘之意，可减轻气喘憋闷的症状，多药相合共奏补气温阳、泻肺利水之功。多项临床研究显示，益气泻肺汤可显著增加心力衰竭病人尿量，改善心功能，提高左室射血分数，改善心室重构  ［32.33］ 。动物实验发现，益气泻肺汤干预后可使心力衰竭模型小鼠心肌组织中与细胞凋亡相关基因Caspase.8、Caspase.3及Bax蛋白表达水平降低，抗凋亡Bcl.2蛋白表达增加，减轻心肌细胞凋亡和心肌纤维化，显著增加心力衰竭大鼠尿量  ［34］ 。

综上所述，本研究运用不同的数据挖掘方法从多方面分析了心力衰竭合并利尿剂抵抗的用药规律，论治心力衰竭合并利尿剂抵抗多从虚、瘀、水饮入手，常用茯苓、黄芪、白术、附子、桂枝、丹参等药物，以真武汤加减治疗脾肾阳虚、水饮内停证，以益气泻肺汤加减治疗气虚血瘀证。本研究采用数据挖掘发现了治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗的核心药物及潜在的药物组合，明确了心力衰竭合并利尿剂抵抗的病机特点，为临床治疗用药提供参考。基于文献回顾性分析，具有数据的时效性、不完整性、个人经验性等特点，故本研究结果有待进一步验证。

参考文献：

［1］  BRAUNWALD E. The war against heart failure：the Lancet lecture［J］.Lancet，2015，385（9970）：812.824.

［2］  SAVARESE G， BECHER P M，LUND L H， et al .Global burden of  heart failure：a comprehensive and updated review of epidemiology ［J］.Cardiovascular Research，2023，118（17）：3272.3287.

［3］  《中国 心血管健康与疾病报告》编写委员会.中国心血管健康与疾病报告2021概要［J］.中国循环杂志，2022，37（6）：553.578.

［4］  RAHMAN R， PAZ P，ELMASSRY M， et al .Diuretic resistance in heart failure［J］.Cardiology in Review，2021，29（2）：73.81.

［5］  HEIDENREICH P A， BOZKURT B，AGUILAR D， et al .2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure：executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on clinical practice guidelines［J］.Circulation，2022，145（18）：e876.e894.

［6］  MARRA A M， PROIETTI M.Diuretic resistance in decompensated chronic heart failure：trying to get out of the "loop"［J］.Internal and Emergency Medicine，2019，14（4）：497.498.

［7］  TER MAATEN J M， RAO V S，HANBERG J S， et al .Renal tubular resistance is the primary driver for loop diuretic resistance in acute heart failure［J］.European Journal of Heart Failure，2017，19（8）：1014.1022.

［8］  SAKALAUSKIEN G ，CIVINSKIEN G，ANTUEVAS A， et al .Pharmacological properties of loop diuretics and their clinical effects［J］.Kardiologiia，2018（1）：72.83.

［9］  HOORN E J， ELLISON D H.Diuretic resistance［J］.American Journal of Kidney Diseases，2017，69（1）：136.142.

［10］  王华， 李莹莹.慢性心力衰竭加重患者的综合管理中国专家共识2022［J］.中国循环杂志，2022，37（3）：215.225.

［11］  杨聪， 郑刚，齐婧，等.中西医结合对慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗疗效及客观指标影响的Meta分析［J］.中国中医急症，2021，30（1）：27.31.

［12］  王安铸， 马晓昌.中药干预慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗的Meta分析［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2020，18（15）：2374.2381.

［13］  钟赣生. 中药学［M］.北京：中国盲文出版社，2018：1.5.

［14］  王燕， 周冰倩，庞龙，等.基于数据挖掘探讨中医药治疗年龄相关性黄斑变性的用药规律［J］.中药新药与临床药理，2021，32（4）：579.584.

［15］  张丰煦， 王玉娟，于丽丽，等.基于聚类分析与关联规则的中医药治疗胃息肉用药规律［J］.浙江中医药大学学报，2022，46（2）：187.192.

［16］  贾东风， 任长安.SPSS统计软件中的因子分析法在医学科研中的应用［J］.办公自动化，2009，14（4）：53.55.

［17］  王宇新， 彭文婉，黄锦桢，等.基于数据挖掘的中医药治疗原发性胆汁性胆管炎用药规律研究［J］.中药新药与临床药理，2022，33（8）：1124.1130.

［18］  张艺翊， 何伟.基于数据挖掘探讨名老中医李同生治疗退变性腰椎管狭窄症的用药规律［J］.湖北中医杂志，2022，44（2）：59.63.

［19］  朱晓伟， 王强，黄也，等.心力衰竭治疗的难题之一：利尿剂抵抗［J］.西南国防医药，2019，29（10）：1081.1083.

［20］  张献献， 何红涛，葛梦雪，等.自拟强心利水方对利尿剂抵抗的慢性心力衰竭患者尿量的影响［J］.河北中医药学报，2019，34（4）：18.21.

［21］  李慧君， 王天合，尤朋涛，等.不同产地茯苓对肾阳虚下焦水肿大鼠的利水渗湿作用研究［J］.中药新药与临床药理，2021，32（5）：632.638.

［22］  于淼， 郭松霖，杨凯晶，等.黄芪及其制剂治疗心力衰竭的研究进展［J］.中医药学报，2021，49（6）：94.99.

［23］  顾思浩， 孔维崧，张彤，等.白术的化学成分与药理作用及复方临床应用进展［J］.中华中医药学刊，2020，38（1）：69.73.

［24］  彭伟， 王琳，傅超美，等.基于网络药理学的附子抗心力衰竭作用和心脏毒性的毒效二重性研究［J］.中医杂志，2021，62（6）：523.529.

［25］  樊茂霞， 郭栋.经方中附子配伍应用规律探析［J］.中国中医基础医学杂志，2022，28（9）：1499.1502.

［26］  王兴， 陈子琪，李林，等.真武汤对心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡及PI3K.AKT通路的影响［J］.中国比较医学杂志，2022，32（7）：27.33;57.

［27］  周小杰， 包玉婷，陈红淑，等.真武汤对NRK.52E细胞“AVP.V2R.AQP2”通路的调控作用研究［J］.中国中药杂志，2018，43（3）：603.608.

［28］  张杼惠， 陈程，刘建和，等.经典名方真武汤治疗慢性心力衰竭的研究现状［J］.中国实验方剂学杂志，2022，28（13）：242.249.

［29］  叶嘉豪， 钟森杰，杨梦，等.四逆汤对阿霉素诱导的慢性心衰大鼠模型心肌细胞凋亡的影响［J］.时珍国医国药，2022，33（10）：2339.2342.

［30］  周立基， 杨帅，姜广军，等.生脉散合五苓散加味联合托伐普坦治疗慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗的临床研究［J］.广州中医药大学学报，2023，40（2）：316.321.

［31］  何浩强， 王阶.五苓散加减方治疗慢性心力衰竭的研究进展［J］.世界中西医结合杂志，2017，12（4）：589.592.

［32］  任晓霞， 朱海燕，潘国忠，等.益气泻肺汤加减治疗慢性心力衰竭气虚血瘀证的疗效及对心室重构的影响研究［J］.现代中西医结合杂志，2021，30（18）：1973.1977;2006.

［33］  赵勇， 周笑允，常佩芬.郭维琴教授辨病论治冠心病心力衰竭临床经验介绍［J］.现代中医临床，2016，23（5）：11.13.

［34］  于彦. 益气泻肺汤抑制慢性心力衰竭保护心肌作用机制的研究［D］.长春：长春中医药大学，2019.

（收稿日期：2023.07.14）

（本文编辑 薛妮）