安罗替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌的临床效果分析

刘玮萱 王鑫 娄智 吉亚君

*基金项目：北京医卫健康公益基金会医学科学研究基金资助项目（13185016）

【摘要】 目的：探索抗血管生成药物安罗替尼联合吉非替尼一线用于治疗晚期EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者的临床效果和安全性。方法：选取2019年5月—2021年2月于连云港市第一人民医院肿瘤内科就诊并确诊的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者21例，纳入患者既往未经治疗、EGFR突变阳性（外显子19缺失或21L858R），均给予安罗替尼和吉非替尼治疗，直至疾病进展或治疗出现不可耐受的毒副反应为止。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点是客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。结果：首次随访至2021年3月，结果显示联合治疗中部分缓解（PR）13例，ORR 61.90%，疾病进展（PD）7例，失访1例，中位PFS值为15.7个月[95%CI（9.4，22.1）]。继续随访至2022年9月，PR 10例，疾病稳定（SD）2例，ORR为47.62%，DCR为57.14%，PD 4例，失访及死亡5例，中位PFS值为27.1个月[95%CI（22.9，31.2）]，2年OS率为66.70%，未达到中位OS，患者整体生存率较高。Cox多因素回归分析结果显示，KPS评分[HR=0.696，95%CI（0.537，0.902），P=0.006]是预测联合方案一线治疗EGFR阳性的晚期NSCLC预后的独立影响因素。常见不良反应（TRAEs）为皮疹（47.62%）、高血压（33.33%）、高血脂（19.05%）及手足皮肤反应（19.05%），其次为蛋白尿、腹泻等。结论：安罗替尼联合吉非替尼对EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者具有良好的疗效，且安全性可控。

【关键词】 非小细胞肺癌 吉非替尼 安罗替尼 表皮生长因子受体 酪氨酸激酶抑制剂

The Clinical Efficacy Analysis of Combining Anlotinib with Gefitinib as A First-line Treatment for EGFR-positive Advanced Non-small Cell Lung Cancer/LIU Weixuan， WANG Xin， LOU Zhi， JI Yajun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： 00-005

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy and safety of the combination of the anti-angiogenic agent Anlotinib and Gefitinib as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） patients with epidermal growth factor receptor （EGFR）-sensitive mutations. Method： A total of 21 patients with advanced NSCLC who were diagnosed and treated at the Department of Oncology， the First People's Hospital of Lianyungang from May 2019 to February 2021 were included in this study， the patients had not received prior treatment， and were EGFR mutation-positive （exon 19 deletion or 21L858R）. They were treated with Anlotinib and Gefitinib， until disease progression or intolerable toxic side effects occurred. The primary endpoint was progression-free survival （PFS）， and the secondary endpoints were objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， overall survival （OS）， and safety. Result： The first follow-up was conducted until March 2021. The results showed that among the patients receiving the combination treatment， there were 13 cases of partial remission （PR）， with an ORR of 61.9%， 7 cases of progressive disease （PD）， and 1 case lost to follow-up. The median PFS was 15.7 months [95%CI （9.4， 22.1）]. Follow-up continued until September 2022， with 10 cases of PR， 2 cases of stable disease （SD）， an ORR of 47.62%， a DCR of 57.14%， 4 cases of PD， 5 cases lost to follow-up or death， and a median PFS of 27.1 months [95%CI （22.9， 31.2）]. The 2-year OS rate was 66.70%， and the median OS was not reached， indicating a relatively high overall survival rate among the patients. Cox multivariate regression analysis showed that KPS score [HR=0.696， 95%CI （0.537， 0.902）， P=0.006] was an independent prognostic factor for the first-line treatment of EGFR-positive advanced NSCLC using this combination therapy. The most common treatment-related adverse events （TRAEs） were rash （47.62%）， hypertension （33.33%）， hyperlipidemia （19.05%）， and hand-foot skin reaction （19.05%）， proteinuria， diarrhea， and other adverse events. Conclusion： The combination of Anlotinib and Gefitinib has demonstrated good efficacy and controllable safety in patients with advanced NSCLC with EGFR mutations.

[Key words] Advanced non-small cell lung cancer Gefitinib Anlotinib Epidermal growth factor receptor Tyrosine kinase inhibitors

First-author's address： Department of Oncology， the First People's Hospital of Lianyungang， Jinzhou Medical University Postgraduate Training Base， Lianyungang 222000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.001

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌类型的主导地位，约占总病例的85%[1-3]。在分子水平上，表皮生长因子受体（EGFR）的突变在某些人群中较为常见，特别是亚洲人群中EGFR突变的发生率较高。因此，针对EGFR突变的靶向治疗成为改善此类患者预后的重要策略[4-5]。吉非替尼作为一代EGFR-TKI已被广泛应用于临床，尤其是在EGFR敏感突变的NSCLC患者中，显示出显著的治疗效果。然而，随着治疗的持续，患者常发展出对现有EGFR-TKI的耐药性，这限制了单药治疗的长期效果[6]。近年来，研究者们开始探索新的联合疗法，以期突破这一限制，提高患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。安罗替尼作为一种新型的多靶点抗血管生成药物，其联合吉非替尼的疗效在临床上尚未被广泛研究[7]。鉴于此，本研究旨在探索安罗替尼联合吉非替尼作为一线治疗方案对EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的临床效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文为前瞻性、单中心、单臂临床研究，筛选2019年5月—2021年2月在连云港市第一人民医院确诊的晚期NSCLC患者21例，纳入标准：（1）经过组织学和细胞学确诊为晚期NSCLC；（2）既往未接受治疗；（3）年龄18～79周岁；（4）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～2分；（5）EGFR检测突变阳性（19外显子缺失或21L858R点突变）。排除标准：（1）合并有其他原发性肿瘤；（2）对安罗替尼或吉非替尼过敏；（3）合并无法控制的高血压、严重心脏疾病；（4）有活动性自身免疫性疾病病史；（5）依从性差。本研究获得连云港市第一人民医院医学伦理委员会批准（KY20191209001），参与本研究的患者均签署知情同意书。

1.2 方法

受试者要在首次用药前28 d内进行筛查评价，确定其是否符合研究条件。具体治疗方案：安罗替尼（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20180004，规格：12 mg）12 mg/次，1次/d，连续服药2周停药1周，即21 d为1个周期；吉非替尼（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20193135，规格：0.25 g）0.25 g/次，1次/d，21 d为1个周期，直至疾病进展或出现不可耐受的副反应。此研究每3周为1个给药周期，每个周期第1天按顺序给予药物治疗，给药时间窗可±3 d。

1.3 观察指标与评价标准

（1）临床疗效评估。以实体瘤疗效评价标准1.1版

（RECIST1.1）为依据，对其进行疗效评估，将其分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。CR：即所有的靶病灶消失，所有的病理性淋巴结（包括靶和非靶结节）的短径均<10 mm；PR：目标病灶直径总和降低≥30%；SD：靶病灶下降程度达不到PR，升高程度也达不到PD，介于两种情况之间；PD：目标病灶直径之和增加达到25%以上，或出现新发病灶。以上评估时间均至少维持4周。客观有效率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。无进展生存期（PFS）定义：从联合治疗开始到疾病进展或死亡的时间；总体生存期（OS）定义：从开始使用联合疗法至患者死亡或追踪结束的时间。本试验以PFS为主要终点，以ORR、DCR、OS和安全性为次要终点。（2）安全性评价。根据国家癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版，将患者在治疗期间出现的所有不良事件划分为1～5级。1级为指病情较轻，没有或只有很轻的症状，只有通过临床检查才能检测出来，暂时无须介入治疗；2级为症状较轻，需要进行局部处理或无创介入，但在老年生活功能评定中得分较低；3级为指病情较重或有临床症状，但无直接危及生命、需住院或延长住院时间、可致残疾、身体健康自我评价得分降低等情况；4级为危及生命，需要及时处理；5级为与不良事件相关的死亡[8]。

1.4 统计学处理

本研究应用SPSS 26.0和Graphpad Prism 8.0软件进行统计分析，使用率（%）来描述计数资料；运用K-M生存分析方法对PFS和OS进行统计分析，并绘制了PFS、OS生存曲线；同时利用肿瘤退缩瀑布图来展示治疗效果；Cox比例风险回归模型分析生存的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

2019年5月—2021年2月在确诊的晚期NSCLC患者，有21例符合入组标准，均接受安罗替尼联合吉非替尼治疗，全组患者中位年龄65岁（33～79岁）。见表1。

2.2 临床疗效评估

在21例使用安罗替尼联合吉非替尼治疗的患者中，首次随访至2021年3月，结果显示联合治疗中患者均未获得CR，PR 13例，PD 7例，失访1例，ORR为61.90%。其中，13例外显子19缺失患者中有10例（76.92%），8例L858R突变患者中有3例（37.50%）获得了客观缓解。中位PFS值为15.7个月[95%CI（9.4，22.1）]，无死亡事件发生。继续随访至2022年9月，所有患者仍未获得CR，PR 10例，SD 2例，PD 4例，失访及死亡5例，ORR为47.62%，DCR为57.14%。中位PFS值为27.1个月[95%CI（22.9，31.2）]，2年OS率为66.70%，未达到中位OS，患者整体生存率较高。其中，21例患者中有6例仍继续使用安罗替尼联合吉非替尼的方案，且临床疗效评估为PR；2例在病情进展后改用三代TKI联合抗血管生成药物治疗；6例因基因检测发生T790M突变行三代TKI单药治疗；2例因未检测到基因突变行周期性化疗。PFS及OS生存曲线、肿瘤靶点变化瀑布图分别见图1、图2。

2.3 安全性评估

在这项研究中，最常见的TRAE是皮疹、高血压、高血脂及手足皮肤反应，其次为蛋白尿、腹泻等，不良反应多为1、2级，无4、5级观察。大部分患者的耐受性较好，总体严重不良反应少。见表2。

2.4 Cox单因素分析

据Cox单因素分析结果，年龄、ECOG-PS评分、肿瘤大小、KPS评分是治疗NSCLC预后的影响因素（P<0.05），见表3。

2.5 Cox回归分析

根据Cox单因素分析结果，以时间为应变量，以年龄、肿瘤大小、ECOG评分、治疗前KPS评分作为自变量，纳入多因素Cox回归模型中，结果显示KPS评分[HR=0.696，95%CI（0.537，0.902），P=0.006]是影响吉非替尼联合安罗替尼一线治疗NSCLC PFS 的独立预后因素，见表4。

3 讨论

EGFR-TKI靶向生物学疗法给晚期非小细胞肺癌带来新希望[9]，与化疗相比，靶向治疗对肿瘤细胞通常具有更低的毒性、更广的治疗窗口期和更高的特异性，不仅延长了患者的生存时间，而且还提高了患者生活品质[10]。以EGFR-TKI为代表的靶向疗法在提高中晚期NSCLC患者生存期方面取得了明显进展，但耐药的产生却限制了其远期疗效[11]。在最近报道的大型随机研究中，在EGFR-TKI中添加贝伐珠单抗或雷莫昔单抗可显著改善EGFR突变型NSCLC患者的PFS[12-13]。所以本研究猜想肿瘤血管发生调控的改变可能是EGFR抑制剂产生耐药的一个重要机制，抗血管生成药和EGFR-TKI联合可以改善晚期非小细胞肺癌的临床预后[14]。

本次研究共入组2019年5月—2021年2月在本院确诊的晚期NSCLC患者21例，均给予吉非替尼联合安罗替尼治疗，收集患者的临床资料，对该方案一线治疗晚期NSCLC患者的临床疗效及安全性进行评估，并探索影响预后的相关因素。研究结果显示：随访至2021年3月，联合治疗中均未获得CR，ORR为61.9%，中位PFS为15.7个月。进一步随访至2022年9月，所有患者仍均未获得CR，PR 10例，SD 2例，PD 4例，ORR为47.6%，DCR为57.1%，中位PFS为27.1个月，2年OS率为66.70%，未达到中位OS，患者整体生存率较高。由此可得出结论，安罗替尼联合吉非替尼的治疗方案，近期疗效可观，远期疗效PFS及OS明显获益，且随着随访时间延长及样本量增加，PFS获益有潜在转化为OS获益的可能。此前，多个肿瘤学会也曾报道过类似的前瞻性单臂研究。2021年ASCO及ESMO会上发布了多项安罗替尼联合EGFR-TKI的临床研究结果，ALTER-L004研究显示安罗替尼联合埃克替尼一线治疗非鳞NSCLC的ORR为67.9%，DCR为98.2%，疗效可观[15]。笔者的研究结果也证实，晚期NSCLC患者经过安罗替尼联合吉非替尼一线治疗后具有良好的疗效，患者的近期疗效ORR及DCR均较高。此外对于远期预后也有较好的影响，患者PFS及OS明显获益，且随着随访时间延长及样本量增加，PFS获益有潜在转化为OS获益的可能。关于安全性的评估，本研究显示吉非替尼联合安罗替尼治疗方案具有良好的耐受性。常见的药物副作用主要包括皮疹、高血压、高血脂和手足皮肤反应等，大多数为轻度或中度程度，较少出现严重的不良反应。这表明，联合治疗在患者中整体安全可控。

Cox多因素回归分析，KPS评分是预测联合方案一线治疗EGFR阳性的晚期NSCLC预后的独立影响因素。另外肿瘤大小因本研究样本量限制，差异无统计学意义[HR=1.070，95%CI（0.993，1.153），P=0.077]，但随着患者后续的治疗，可能得出肿瘤越大，发生肿瘤风险越大的相关结论。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，这是一项前瞻性单中心单臂临床研究，缺乏对照组进行比较，因此无法确定观察到的效果是否完全归因于所研究的治疗方案。为了确立吉非替尼联合安罗替尼治疗的疗效，更大规模、多中心、随机对照的研究是必要的。其次，该研究纳入的样本量相对较小，随访时间有限，有可能存在选择性偏倚。

综上所述，吉非替尼联合安罗替尼治疗EGFR阳性晚期NSCLC显示出良好的临床效果，对晚期NSCLC患者的生存时间进行了有效延长，并控制了疾病的进展。该联合治疗方案具有较好的耐受性，并有望成为晚期NSCLC的一线治疗选择。

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（收稿日期：2023-11-06） （本文编辑：白雅茹）