Nrf2/HO-1信号通路对消化道恶性肿瘤影响的研究

罗远云 王晓通 黄海舸

*基金项目：国家自然科学基金项目（82260468）；右江民族医学院附属医院高层次人才项目（R20212602）

【摘要】 消化道恶性肿瘤包括胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌等，该类疾病给患者造成了严重的身心健康损害，是人类医学进步必须克服的难题。核转录因子红系2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶1（HO-1）信号通路对消化系统恶性肿瘤的各种细胞和动物模型中的氧化损伤、铁死亡、焦亡、诱导细胞自噬及促进血管生成有关键作用。随着生物科学技术的进步，使用先进技术提取天然化合物和药物对该信号通路的调节在临床前研究中显示出潜在的抗肿瘤价值。本文就Nrf2/HO-1信号通路对消化道肿瘤影响的最新研究进展进行简单的综述。

【关键词】 Nrf2/HO-1 消化道恶性肿瘤 抗肿瘤作用 综述

The Effect of Nrf2/HO-1 Signaling Pathway on Malignant Tumors of the Digestive Tract/LUO Yuanyun， WANG Xiaotong， HUANG Haige. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： -182

[Abstract] Malignant tumors of the digestive tract include gastric cancer， liver cancer， colorectal cancer， and pancreatic cancer. This type of disease has caused serious physical and mental health damage to patients and is a problem that must be overcome in human medical progress. The nuclear transcription factor erythroid 2-related factor 2 （Nrf2）/heme oxygenase 1 （HO-1） signaling pathway plays a key role in oxidative damage， ferroptosis， pyroptosis， induction of autophagy and promotion of angiogenesis in various cells and animal models of digestive system malignant tumors. With the advancement of biological science and technology， the use of advanced technologies to extract natural compounds and drugs to regulate this signaling pathway has shown potential anti-tumor value in preclinical studies. In this paper， the latest research progress on the effect of Nrf2/HO-1 signaling pathway on digestive tract tumors is briefly reviewed as follows.

[Key words] Nrf2/HO-1 Malignant tumors of digestive tract Anti-tumor effect Review

First-author's address： Youjiang Medical University for Nationalities Graduate School， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.040

目前，消化道恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病之一。胃癌患者的死亡率是常见消化道恶性肿瘤中最高的。2020年全球胃癌的发病率在所有恶性肿瘤中排行第5，约有76.9万人因此疾病死去，在全球范围来看，胃癌的粗发病率在东亚地区最高。同年全球肝癌新发病例90.5万例，死亡病例83.0万例，分别占癌症发病总数的4.7%、死亡总数的8.3%。结直肠癌目前居全球发病谱排行第3、死因谱排行第2。胰腺癌早期症状隐蔽，而在肿瘤晚期才出现明显症状，该疾病患者往往确诊较晚，同时，胰腺癌也是侵袭性最强的恶性肿瘤之一，预后较差，是全球癌症死亡的第七大主要原因[1]。治疗消化道恶性肿瘤，一直是探讨的热点，近年来，有关消化道恶性肿瘤的研究层出不穷。核转录因子红系2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶1（HO-1）通路在抗氧化、调控铁死亡、焦亡及促进血管生成中扮演着十分关键的角色，鉴于此通路的关键作用，本文总结了近年来国内外对此通路与消化道恶性肿瘤的相关研究。

Nrf2是一种重要的氧化还原转录因子，可调节Ⅱ期解毒酶和抗氧化酶的表达，并以此改善机体的氧化应激状态、促进细胞存活、维持细胞的氧化还原稳态。Nrf2蛋白在身体的各个器官组织中表达，它包含七个结构域，即Neh1～Neh7[2]。Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）是与Nrf2相互作用的蛋白，包含5个结构域，分别是：氨基末端区域（NTR）、bric-a-brac （BTB）结构域、中间区域（IVR）、双甘氨酸重复区域（DGR）和C末端区域（CTR）。Nrf2通过其自身结构Neh2区与Keap1的DGR区结合，生理状态下，其稳定于细胞质中，当细胞受到活性氧或亲电性化合物的攻击时，Nrf2与Keap1解离并进入到细胞核中，与Maf蛋白形成异二聚体，而后与抗氧化反应元件（ARE）结合，调节Ⅱ相解毒酶，其中包括激活HO-1[3]。

血红素加工酶（HO）是Nrf2的下游因子之一，由HO-1、HO-2、HO-3三种同工酶组成。HO-1是一种蛋白分子量约为32 kDa的诱导蛋白，可被血红素、一氧化氮、重金属、生长因子、细胞因子和改变的脂质显著激活[4]，同时也是一种重要的内源性抗氧化剂，在许多研究中，HO-1与消化系统[5]、泌尿系统[6]、呼吸系统[7]、心脑血管系统[8]等多系统疾病息息相关，这可能是与其抗炎及抗氧化相关特性相关[9]。

1 Nrf2/HO-1信号通路分子机制

1.1 铁死亡

铁死亡是一种铁依赖性、新型程序性细胞死亡模式，不同于坏死、凋亡和自噬。在2012年Stockwell首次提出铁死亡之前，学界普遍认为哺乳动物细胞中几乎所有受调节的细胞死亡都是由半胱天冬酶依赖性细胞凋亡的激活引起的[10]。铁死亡的主要机制是催化不饱和脂肪酸的脂质过氧化并降低谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的水平，从而诱导细胞死亡[11]。谷胱甘肽（GSH）通过为GPX4提供反应底物而在抑制铁死亡中起重要作用。铁死亡的发生伴随着无序的铁流动和活性氧（ROS）地显著增加，其过程中会产生脂质过氧化物，如丙二醛（MDA）。目前，铁、ROS、MDA、GSH等是临床情况下确定铁死亡发生的流行且可靠的标志物。Nrf2可通过靶向HO-1调节细胞内血红素合成和代谢，对血红素结合亚铁含量产生影响，从而诱导细胞铁死亡[12]。

研究发现，心肌缺血再灌注损伤（MIRI）的大鼠心肌细胞在电镜下可见明显铁死亡特征，通过激活Nrf2/HO-1信号通路，瑞马唑仑可抑制MIRI的大鼠心肌细胞的铁死亡，从而减轻大鼠细胞MIRI[13]。有研究表明，虎杖含药血清可通过调控Nrf2/HO-1抑制血管内皮细胞铁死亡。在低氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导人脐静脉内皮细胞（HUVECs）形成泡沫细胞的模型中，出现明显铁死亡特征，而虎杖含药血清干预后，铁死亡表现明显减弱，且促进了Nrf2、HO-1蛋白表达[14]。Yang等[15]发现，在d-半乳糖胺/脂多糖引起急性肝损伤模型中，通过激活Nrf2/HO-1通路，MaR1可抑制ROS产生以抑制铁死亡诱导的急性肝损伤，MaR1干预后，ROS表达被明显抑制，Nrf2/HO-1通路表达增加，MDA、GSH和铁含量等铁死亡标志物较干预前明显减少。由此以上各项研究可见，激活Nrf2/HO-1通路可以显著抑制细胞铁死亡的发生，调控细胞铁死亡是该通路影响细胞活动的重要机制。

1.2 焦亡

细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是一种由消皮素家族（GSDMs）所介导，依赖胱天蛋白酶（caspases）家族活性的程序性细胞死亡，其特征为质膜成孔、胞膜破裂和大量细胞内容物释放，此过程伴随大量的促炎因子释放（主要是IL-1β和IL-18），并募集周围炎性细胞导致持续性炎症反应。细胞焦亡初次发现于20世纪90年代，其形态特征、发生和调控机制不同于细胞凋亡、坏死等其他细胞死亡模式。

Chen等[16]研究发现，绿原酸（CGA）预处理可以激活Nrf2/HO-1通路，并减弱脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）诱导的焦亡，CGA干预可增强超氧化物歧化酶（SOD）、GSH、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶活性，并激活Nrf2/HO-1通路，减少线粒体活性氧生成和增强线粒体功能，显著提高了细胞活力并逆转了DON诱导的氧化应激。马扬等[17]实验证明，通过激活Nrf2/HO-1信号通路，艾司氯胺酮可抑制脂多糖（LPS）诱导的小鼠肺泡巨噬细胞焦亡，艾司氯胺酮干预后，Nrf2/HO-1信号通路表达明显增强，而焦亡相关标志物减少。刘文志等[18]发现，异氟醚可以通过促进缺氧肺动脉平滑肌细胞（PASMC）内Nrf2的核转位，以增加HO-1的表达，当阻断Nrf2/HO-1时，异氟醚减少PASMCs内ROS生成的效应被显著抵消，同时，沉默Nrf2可显著抵消异氟醚的抗焦亡效应，这说明异氟醚可通过激活Nrf2/HO-1通路，清除胞内过多的ROS，缓解PASMCs焦亡。由以上研究可见，Nrf2/HO-1信号转导轴可通过清除ROS，缓解细胞焦亡，激活该通路可以显著抑制细胞焦亡。

1.3 促进血管生成

肿瘤微环境中，由于细胞的不断生长，导致氧气及营养物质的消耗速度极快，对血液供应、代谢废物清除的要求也相对健康正常组织更高，在此前提下，血管新生便成为其一种重要的病理生理过程。血管新生定义为在原有血管的基础上形成新的血管，该过程包括内皮细胞增殖、迁移、基底膜降解、血管管腔形成等一系列复杂的生物学过程[19]。

国内学者发现，在人结肠癌细胞中，通过调低Nrf2/HO-1通路，可导致肿瘤微环境中新生血管减少，此研究证实，该通路在肿瘤的新生血管生成中起着重要作用，为抗肿瘤治疗提供了一种新的思路[20]。随着中药治疗的发展，有学者发现，在大鼠脑缺血损伤后新生血管生成的模型中，通过激活Nrf2/HO-1信号通路，使用现代工业技术改良的补阳还五汤精简方可促进缺血后脑血管生成，检测血浆Ⅷ因子相关抗原水平，测定微血管密度有明显升高[21]。以上各项研究说明，激活Nrf2/HO-1信号通路可有效促进血管生成，而在恶性肿瘤中，靶向抑制消化道恶性肿瘤组织中的该通路表达，或许是未来治疗消化道恶性肿瘤的一种新方向。

2 Nrf2/HO-1信号通路在消化道恶性肿瘤中的研究

2.1 胃癌

松弛素-2（RLX-2）属胰岛素家族，是一种短肽激素，有软化生殖道组织、促进分娩、抑制子宫收缩、抗炎等作用。Wang等[22]研究发现，通过增强Nrf2/HO-1信号通路的表达，RLX-2对胃癌细胞中缺氧诱导的氧化损伤起着显著阻断作用，该药物可减少胃癌细胞中ROS的形成和乳酸脱氢酶（LDH）的释放，并增强SOD、GPX和CAT的活性，从而减少缺氧诱导的氧化损伤。Xu等[23]研究发现，Nrf2/HO-1信号通路可正向调控胃癌血管生成，硫酸葡聚糖（DS）可通过抑制胃癌细胞中的Nrf2/HO-1信号通路来抑制血管生成。DS干预后，胃癌细胞的血管生成潜力和Nrf2、HO-1和血管内皮生长因子的表达均明显降低，上调Nrf2/HO-1信号通路的表达后，胃癌细胞中血管内皮生长因子（VEGF）的表达和血管生成潜力较前明显增加。幽门螺杆菌感染是引起胃炎和消化道溃疡的主要原因之一，而患该病的人中，只有少数人发展为胃癌，可以推测人类对幽门螺杆菌感染可能存在宿主防御机制。Paik等[24]的实验结果证明，Nrf2/HO-1信号通路可诱导胃上皮细胞自噬以对抗幽门螺杆菌诱导的癌变，幽门螺杆菌感染后，胃上皮细胞中ROS、诱导自噬标志物微管相关轻链3、Nrf2、HO-1的表达水平明显升高，而caspase-3表达无明显变化，该变化表明胃上皮细胞经历了自噬，且Nrf2、HO-1的表达水平升高则证明该过程激活了Nrf2/HO-1信号通路。Cui等[25]研究发现，通过激活Nrf2/HO-1信号通路，万寿菊花精油（TEEO）可增强甲基硝基亚硝基胍（MNNG）诱导的胃癌细胞氧化防御系统，以达到抗癌作用。天然化合物沙蟾毒精（ArBu）是从中华大蟾蜍的蟾酥和蟾皮提取得到的一种新的抗肿瘤成分，王文君等[26]研究发现，通过抑制Nrf2/HO-1信号通路，ArBu可破坏胃癌细胞的抗氧化应激系统，使细胞内铁代谢和GSH代谢失衡，亚铁的大量存在导致芬顿反应发生，而GSH的耗竭使GPX4失活，HO-1的抑制使ROS无法有效清除，最终导致ROS蓄积，诱发铁死亡，抑制胃癌细胞增殖。以上实验证明，Nrf2/HO-1信号通路可通过调控抗氧化、血管生成、自噬、铁死亡等机制影响胃癌进展，这或许能为未来开发胃癌的新疗法指引一个方向，但与该疗法相关的药物试验还需进一步验证。

2.2 肝癌

Polyphyllin I（PPI）是一种源自巴黎多叶植物的重要生物活性成分，有抗肿瘤的功效，Yang等[27]研究发现，通过激活Nrf2/HO-1信号通路，PPI可促进亚铁离子的积累，消耗GSH，抑制GPX4的表达，使线粒体破坏增加、诱导铁死亡来抑制肝细胞癌（HCC）的增殖、侵袭和转移。黄芪甲苷Ⅳ（AS-Ⅳ）是黄芪的主要化合物提取物之一，在某些恶性肿瘤中显示出了治疗的潜在价值，Li等[28]发现，在用转化生长因子-β诱导的体外HCC模型中，通过激活Nrf2/HO-1通路，AS-Ⅳ增强HCC细胞氧化应激以抑制该肿瘤细胞的迁移和侵袭。橙皮苷是一种植物来源的生物类黄酮，具有很强的抗肿瘤功效，有学者研究发现，通过激活Nrf2/HO-1信号通路，橙皮苷可抑制氧化应激、炎症、细胞增殖及胶原沉积来抑制肝癌的发生[29]。综合以上各研究所述，Nrf2/HO-1信号通路以其调控铁死亡、氧化应激、炎症、线粒体破坏等机制，在肝癌的进展中起着重要作用。随着生物科学技术的不断进步，或许在不久的将来，以调控该通路的治疗方法亦可成为一种新的选择。

2.3 结直肠癌

醛糖还原酶（AR）是一种多元醇通路的限速酶，可影响结直肠癌细胞（CRC）细胞生长、增殖、迁移，Shukla等[30]研究发现，通过激活Nrf2/HO-1信号通路，醛糖还原酶（AR）抑制剂非达司他（Fidarestat）可增加Nrf2-DNA结合活性、减少线粒体损伤标志物，减少线粒体DNA损伤，从而抑制CRC的生长。流行病学研究表明，长期饮酒是与结直肠癌密切相关的高危因素，Cernigliaro等[31]研究发现，通过激活Nrf2/HO-1信号通路，乙醇可诱导氧化和内质网应激，触发自噬反应，以维持结肠癌细胞存活，从而导致获得更具侵袭性的表型。槲皮素（Que）为黄酮类药物，可以增强多种癌症的化学敏感性；5-氟尿嘧啶（5-FU）是一种常见的化疗药，可用于结肠癌术后化疗，Tang等[32]研究发现，通过调节Nrf2/HO-1通路，Que可逆转结肠癌细胞中的5-FU耐药性。miR-222-3p是氧化应激的关键调节因子，其在溃疡性结肠炎和CRC患者的结肠细胞中明显增加，Wang等[33]研究发现，通过激活Nrf2/HO-1信号通路，抑制细胞中的miR-222-3p可以特异性靶向激活染色质重构复合物核心催化亚基（BRG1），以减弱结肠上皮细胞中的氧化应激，而减弱氧化应激则可有效减少结肠炎症和肿瘤的发生。Ginnalin A（GA）是在红枫、槭茶等植物中广泛存在的一种天然多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎症、抗癌等功能，Bi等[34]研究发现，通过激活Nrf2/HO-1信号通路，GA可增强结肠癌细胞的抗氧化应激、抑制癌增殖以限制结肠癌的进展。以上大多数研究证明，Nrf2/HO-1信号通路的激活可以减弱氧化应激、缓解炎症及与肿瘤的进展，但与此同时，该通路减少了氧化应激也是对肿瘤细胞的一种保护。如何靶向调控肿瘤细胞中的Nrf2/HO-1信号通路，或许是将该通路应用于临床治疗的必要前提，需要更进一步验证。总而言之，调控Nrf2/HO-1信号通路或许是治疗结肠癌的潜在方法，且此通路与结肠癌的进展密切相关。

2.4 胰腺癌

Guo等[35]研究发现，通过激活Nrf2/HO-1信号通路，胰腺癌细胞分泌的外泌体中的谷氨酸-草酰乙酸转氨酶1（GOT1）蛋白促进了肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，并抑制了肿瘤细胞的铁死亡，加速了胰腺癌的进展。清胰化积汤由白芍、厚朴等多种中药构成，具有扶正祛邪等功效，有用于治疗胰腺癌的先例，Yang等[36]研究发现，通过调控Nrf2/HO-1信号通路，清胰化积汤可以通过抗炎和诱导细胞凋亡以抑制胰腺癌的生长和进展。Sestrin 2是一种具有抗氧化功能、调节细胞生长和代谢的蛋白质；姜黄素是从姜黄中分离出来的天然色素，Fu等[37]研究发现，通过特异性靶向激活Nrf2/HO-1信号通路，Sestrin 2与姜黄素可协同发挥抑制胰腺癌的作用。通过以上研究不难看出，Nrf2/HO-1信号通路可通过调控结肠癌细胞的铁死亡、抗炎和诱导细胞凋亡等机制来影响结肠癌的进展，或许是开发结肠癌治疗方法的一种新思路。

3 总结

Nrf1/HO-1信号通路在抗氧化、调控铁死亡、焦亡、诱导细胞自噬及促进血管生成中扮演重要角色，在疾病的层面而言，以调控该通路为主的治疗方案或许是一种新的可能；分子层面上，Nrf2和HO-1可能有望开发成消化道恶性肿瘤的预测标志物，随着科技的发展，新疗法也许能成为预防、延缓甚至治愈消化道恶性肿瘤的安全有效的一种方式，但与此同时，还需要更多、更进一步的证明靶向调控Nrf2/HO-1信号通路在治疗消化道恶性肿瘤中的益处。

参考文献

[1]刘宗超，李哲轩，张阳，等.2020全球癌症统计报告解读[J/OL].

肿瘤综合治疗电子杂志，2021，7（2）：1-14.http：//www.cqvip.com/QK/71868A/202102/7104550480.html.

[2] JARAMILLO M C，ZHANG D D.The emerging role of the Nrf2-Keap1 signaling pathway in cancer[J].Genes Dev，2013，27（20）：2179-2191.

[3] CUADRADO A，ROJO A I，WELLS G，et al.Therapeutic targeting of the NRF2 and KEAP1 partnership in chronic diseases[J].Nat Rev Drug Discov，2019，18（4）：295-317.

[4] LIU C，XU X，HE X，et al.Activation of the Nrf-2/HO-1 signalling axis can alleviate metabolic syndrome in cardiovascular disease[J].Ann Med，2023，55（2）：2284890.

[5] CAI X，HUA S，DENG J，et al.Astaxanthin activated the Nrf2/HO-1 pathway to enhance autophagy and inhibit ferroptosis， ameliorating acetaminophen-induced liver injury[J].ACS Appl Mater Interfaces，2022，14（38）：42887-42903.

[6] YU F，BAI T.Sevoflurane activates the IL-6/HO-1 pathway to promote macrophage M2 polarization and prostate cancer lung metastasis[J].Int Immunopharmacol，2022，113（Pt A）：109380.

[7] GHAREGHOMI S，MOOSAVI-MOVAHEDI F，SASO L，et al.Modulation of Nrf2/HO-1 by natural compounds in lung cancer[J].Antioxidants （Basel），2023，12（3）：735.

[8] CHENG L，MABOH R N，WANG H，et al.Naoxintong Capsule activates the Nrf2/HO-1 signaling pathway and suppresses the p38α signaling pathway via estrogen receptors to ameliorate heart remodeling in female mice with postmenopausal hypertension[J].

J Cardiovasc Pharmacol，2022，80（1）：158-170.

[9] HASSANEIN E，IBRAHIM I M，ABD-ALHAMEED E K，et al.

Nrf2/HO-1 as a therapeutic target in renal fibrosis[J].Life Sci，2023，334：122209.

[10] DIXON S J，LEMBERG K M，LAMPRECHT M R，et al.

Ferroptosis：an iron-dependent form of nonapoptotic cell death[J].Cell，2012，149（5）：1060-1072.

[11] FRIEDMANN A J，SCHNEIDER M，PRONETH B，et al.

Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice[J].Nat Cell Biol，2014，16（12）：1180-1191.

[12] FANG X，WANG H，HAN D，et al.Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2019，116（7）：2672-2680.

[13]王德勇，涂英兵，袁娟，等.基于PERK/Nrf2/HO-1信号通路研究瑞马唑仑对心肌缺血再灌注损伤大鼠铁死亡的影响[J].现代生物医学进展，2023，23（23）：4427-4433.

[14]赵梦涵，刘婷，范超文，等.基于Nrf2/HO-1通路探讨虎杖含药血清对血管内皮细胞铁死亡的干预作用[J].中药材，2023（11）：2831-2836.

[15] YANG W，WANG Y，ZHANG C，et al.Maresin1 protect against ferroptosis-induced liver injury through ROS inhibition and Nrf2/HO-1/GPX4 activation[J].Front Pharmacol，2022，13：865689.

[16] CHEN J，ZHOU Z，WU N，et al.Chlorogenic acid attenuates deoxynivalenol-induced apoptosis and pyroptosis in human keratinocytes via activating Nrf2/HO-1 and inhibiting MAPK/NF-KappaB/NLRP3 pathways[J].Biomed Pharmacother，2023，170：116003.

[17]马扬，刘静怡，马子健，等.艾司氯胺酮调控Nrf2/HO-1信号通路对脂多糖诱导的小鼠肺泡巨噬细胞焦亡的影响[J].中国临床药理学杂志，2023，39（17）：2522-2526.

[18]刘文志，郭立平，张倩璐.异氟醚通过Nrf2/HO-1/ROS途径抑制缺氧引起肺动脉平滑肌细胞焦亡[J].中国生物化学与分子生物学报，2022，38（8）：1087-1097.

[19]段文娟，李月，杨国红，等.白芍对斑马鱼促血管生成和抗血栓作用的研究[J].时珍国医国药，2018，29（4）：834-837.

[20] HUANG Y，YANG Y，XU Y，et al.Nrf2/HO-1 axis regulates the angiogenesis of gastric cancer via targeting VEGF[J].Cancer Manag Res，2021，13：3155-3169.

[21]佘颜，王宇红，邵乐，等.补阳还五汤精简方对大鼠脑缺血后血管新生及Nrf2/HO-1信号途径的影响[J].中国药理学通报，2016，32（1）：123-128.

[22] WANG L，ZHOU Y，LIN H，et al.Protective effects of relaxin 2 （RLXH2） against hypoxia-induced oxidative damage and cell death via activation of the Nrf2/HO-1 signalling pathway in gastric cancer cells[J].Cell J，2023，25（9）：625-632.

[23] XU Y，YANG Y，HUANG Y，et al.Inhibition of Nrf2/HO-1 signaling pathway by Dextran Sulfate suppresses angiogenesis of gastric cancer[J].J Cancer，2021，12（4）：1042-1060.

[24] PAIK J Y，LEE H G，PIAO J Y，et al.Helicobacter pylori infection promotes autophagy through Nrf2-mediated heme oxygenase upregulation in human gastric cancer cells[J].Biochem Pharmacol，2019，162：89-97.

[25] CUI G，WEI F，WEI M，et al.Modulatory effect of Tagetes erecta flowers essential oils via Nrf2/HO-1/NF-KappaB/p65 axis mediated suppression of N-methyl-N'nitro-N-nitroguanidine （MNNG） induced gastric cancer in rats[J].Mol Cell Biochem，2021，476（3）：1541-1554.

[26]王文君，刘霞霞，陈馨，等.沙蟾毒精通过Nrf2-HO-1/SLC7A11途径诱导人胃癌SGC-7901细胞铁死亡[J].中南药学，2023，21（2）：285-290.

[27] YANG R，GAO W，WANG Z，et al.Polyphyllin I induced ferroptosis to suppress the progression of hepatocellular carcinoma through activation of the mitochondrial dysfunction via Nrf2/HO-1/GPX4 axis[J].Phytomedicine，2024，122：155135.

[28] LI L，WANG Q，HE Y，et al.Astragaloside Ⅳ suppresses migration and invasion of TGF-beta（1）-induced human hepatoma HuH-7 cells by regulating Nrf2/HO-1 and TGF-beta（1）/Smad3 pathways[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2022，395（4）：397-405.

[29] MAHMOUD A M，MOHAMMED H M，KHADRAWY S M，

et al.Hesperidin protects against chemically induced hepatocarcinogenesis via modulation of Nrf2/ARE/HO-1， PPARgamma and TGF-beta1/Smad3 signaling， and amelioration of oxidative stress and inflammation[J].Chem Biol Interact，2017，277：146-158.

[30] SHUKLA K，SONOWAL H，SAXENA A，et al.Aldose reductase inhibitor，fidarestat regulates mitochondrial biogenesis via Nrf2/HO-1/AMPK pathway in colon cancer cells[J].Cancer Lett，2017，411：57-63.

[31] CERNIGLIARO C，D'ANNEO A，CARLISI D，et al.Ethanol-mediated stress promotes autophagic survival and aggressiveness of colon cancer cells via activation of Nrf2/HO-1 pathway[J].Cancers （Basel），2019，11（4）：505.

[32] TANG Z，WANG L，CHEN Y，et al.Quercetin reverses 5-fluorouracil resistance in colon cancer cells by modulating the NRF2/HO-1 pathway[J].Eur J Histochem，2023，67（3）：3719.

[33] WANG X J，ZHANG D，YANG Y T，et al.Suppression of microRNA-222-3p ameliorates ulcerative colitis and colitis-associated colorectal cancer to protect against oxidative stress via targeting BRG1 to activate Nrf2/HO-1 signaling pathway[J].Front Immunol，2023，14：1089809.

[34] BI W，HE C N，LI X X，et al.Ginnalin A from Kujin tea （Acer tataricum subsp. ginnala） exhibits a colorectal cancer chemoprevention effect via activation of the Nrf2/HO-1 signaling pathway[J].Food Funct，2018，9（5）：2809-2819.

[35] GUO Y，CHEN T，LIANG X，et al.Tumor cell derived exosomal GOT1 suppresses tumor cell ferroptosis to accelerate pancreatic cancer progression by activating Nrf2/HO-1 axis via upregulating CCR2 expression[J].Cells，2022，11（23）：3893.

[36] YANG P W，XU P L，CHENG C S，et al.Integrating network pharmacology and experimental models to investigate the efficacy of QYHJ on pancreatic cancer[J].J Ethnopharmacol，2022，297：115516.

[37] FU H，NI X，NI F，et al.Study of the mechanism by which curcumin cooperates with sestrin 2 to inhibit the growth of pancreatic cancer[J].Gastroenterol Res Pract，2021，2021：7362233.

（收稿日期：2024-02-22） （本文编辑：何玉勤）