滤泡性淋巴瘤的治疗进展

初文慧 高娜 刘增艳 曹曰针 孙大伟 于文征

【摘要】 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是最常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），它是一种异质性疾病，其治疗方式多样，包括观察、放疗和全身治疗。但对于多数患者来说，在找到治疗指征之前观察仍然是最常见的治疗方法。早期FL患者的标准治疗方法是放疗，晚期或复发/难治性FL患者可以选择免疫化疗、靶向免疫治疗等。近年来，随着对FL发病机制的深入研究，新的药物和治疗方法也层出不穷，本文对FL的治疗进展做一综述。

【关键词】 滤泡性淋巴瘤 免疫化疗 靶向免疫治疗

Therapeutic Progress of Follicular Lymphoma/CHU Wenhui， GAO Na， LIU Zengyan， CAO Yuezhen， SUN Dawei， YU Wenzheng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（13）： -167

[Abstract] Follicular lymphoma （FL） is the most common inert B-cell non-Hodgkin lymphoma （NHL）. It is a heterogeneous disease， and its treatment methods are diverse， including observation， radiotherapy and systemic treatment. However， for most patients， observation is still the most common treatment method before finding the indications for treatment. The standard treatment for patients with early-stage FL is radiotherapy， while patients with late-stage or relapsed/refractory FL can choose immunochemotherapy， targeted immunotherapy， etc. In recent years， with the in-depth study of the pathogenesis of FL， new drugs and treatment methods are emerging in an endless stream. This article reviews the therapeutic progress of FL.

[Key words] Follicular lymphoma Immunochemotherapy Targeted immunotherapy

First-author's address： Department of Hematology， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.037

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是最常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），约占所有NHL病例的20%，仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）[1-2]。该病通常被认为是不可治愈的，大多数患者会面临反复复发的难题，但随着治疗的进展，不管是早期还是晚期患者，其预后都有相当大的改善。FL治疗的选择高度依赖于患者和疾病特征，对于早期的患者，治疗选择包括观察、放疗，或选择CD20单抗单药治疗及联合治疗。晚期FL的治疗通常由肿瘤负荷决定，其中观察或CD20单抗可用于低肿瘤负荷患者，而高肿瘤负荷患者可以选择以CD20单抗为基础的免疫化学疗法，后续进行CD20单抗的维持治疗。对晚期FL患者来说，以R2方案（利妥昔单抗+来那度胺）为主的无化疗方案，其疗效较为确切且毒性较低，也获得了大家的青睐。近年来，随着对FL发病机制研究的不断深入，针对各种信号通路、肿瘤微环境和表面蛋白的新的治疗方法也不断涌现。现将近年来FL的治疗进展综述如下。

1 FL的概况

FL是一种起源于滤泡中心B细胞的惰性淋巴瘤，FL中位发病年龄为60岁，其特征是弥漫性淋巴结肿大、骨髓受累和脾肿大，结外受累较少见，只有不到20%的患者在诊断时出现发热、盗汗、体重下降等症状或血细胞减少。大多数患者在诊断时处于疾病晚期（Ⅲ或Ⅳ期）。FL呈惰性病程，中位生存期接近20年，在40岁以下患者中甚至超过24年[3]。

FL主要表现为生发中心的B细胞分化，根据中心母细胞数量分为3个组织学级别，FL1、FL2和FL3，FL3又分为3a和3b两种亚型，FL3b呈侵袭性病程，其疾病临床特征和生物学行为均与DLBCL相似，治疗方案可参照DLBCL[1]。在免疫化学方面，典型的FL细胞通常表达生发中心模式（CD10、BCL-6），B细胞标记物（单克隆免疫球蛋白轻链、CD19、CD20）和BCL-2，而CD5和CD23常呈阴性。大约85%的FL患者有t（14；18）染色体易位，它导致BCL-2过表达，阻断了细胞的正常凋亡，最终导致转化的淋巴细胞逃逸，从而发生恶性增殖[4]。BCL-2过表达是FL的标志，可用于区分FL和反应性滤泡细胞。在缺乏BCL-2表达的情况下，通常BCL-6和CD10的表达有助于区分FL和其他淋巴增殖性疾病。然而，由于t（14︰18）易位可以在近1/4正常人和DLBCL患者的B细胞中检测到，因此FL的发展可能需要多种遗传事件的参与[5-6]。

随着时间的推移，10%～70%的FL患者发生向DLBCL的组织学转化，每年的风险为2%。转化与淋巴结病、结外疾病（除骨髓外）、B症状、高钙血症、血清乳酸脱氢酶升高、滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）评分高及对初始治疗无反应相关[7-8]。组织学转化可能是患者预后的转折点，如果发生在FL治疗后，其生存期将缩短。新生组织学转变，即DLBCL在诊断时病理结果显示存在FL的成分，则预后较好[9]。组织学转变后的中位生存期为4～5年，如果在1年内发生转变，则可能更短[10]。一项对8 000多例患者的研究发现，在利妥昔单抗时代，组织学转化的发生率较低，在接受利妥昔单抗的患者中，10年累积的组织学转化风险为5.2%，而在未接受利妥昔单抗的患者中，组织学转化风险为8.7%[11]。FL转化为DLBCL后提示疾病进展，由惰性转为侵袭性，恶性程度高，提示患者预后较差、生存期较短[12]。鉴于活检虽然被推荐，但在复发/进展时并没有统一进行组织活检，因此组织学转变可能被低估。

2 FL的治疗

FL是一种异质性疾病，其治疗方式是多样的，包括观察、放疗或全身治疗。随着CD20抗体利妥昔单抗等新药的引入，在过去的十年中，FL的治疗有了相当大的改善，多项回顾性研究的长期随访显示，自从利妥昔单抗引入以来，FL的中位生存期可达15年，也可能更长[13-15]。

2.1 早期患者的治疗

目前对于FL1、FL2、FL3a的治疗模式还存在争议，但对于多数患者来说，在找到治疗指征之前进行观察仍然是最常见的治疗方法。早期FL（Ⅰ、Ⅱ期）的标准治疗方法是放疗（radiotherapy，RT）。对于Ⅰ期或病灶局限的Ⅱ期患者，放疗的长期疾病控制率>90%，扩大野放疗与受累野放疗效果无统计学差异。研究显示，低剂量放疗在低级别淋巴瘤患者中显示出持久的疗效，剂量为24 Gy似乎非常有效，大剂量放疗并没有显示出优势[16]。有研究将RT与全身化疗联合用于早期FL的治疗，未能证实联合治疗的获益[17]。然而，随着单克隆嵌合抗CD20抗体的发展，Macmanus等[18]研究发现，与单独受累野放疗相比，放疗联合免疫疗法（如R-CVP方案）具有更高的无病生存率，可以减少其他部位的复发，因此可能是早期治疗一种不可忽视的方案。

2.2 晚期患者的治疗

大多数FL患者在诊断时已处于晚期（Ⅲ、Ⅳ期），

对于Ⅲ、Ⅳ期FL患者，如果没有治疗指征，通常建议观察等待。Ardeshna等[19]认为尚没有证据证明早期治疗可以延长总生存期（overall survival，OS）。然而，对这些患者进行密切监测是必要的[20]。对于有治疗指征的患者，免疫化疗是目前最常选用的治疗模式。利妥昔单抗联合化疗的优势目前已经在多项前瞻性随机试验中得到证实[21-23]。Schulz等[24]分析显示，当利妥昔单抗联合化疗作为一线治疗时，死亡风险降低了37%。所以目前利妥昔单抗联合化疗是初治晚期FL患者的首选标准治疗方案，不过，具体方案的选择则需要个体化。一项研究（Foll05）前瞻性地比较了R-CVP、R-CHOP和R-FC三种不同的化疗方案，表明R-CHOP和R-FC方案均能延长无进展生存期（progression free survival，PFS）和下一次治疗时间（time to next treatment，TTNT），但长期应用下，氟达拉滨的免疫抑制毒性使其无法作为一线治疗[25]。在另外一项研究中，将R-CHOP与BR（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）方案进行比较，显示BR方案的PFS较好，且毒性较小，包括较低的3级和4级中性粒细胞减少率和白细胞减少率[26]。但在GALLIUM研究中，苯达莫司汀引起的致命性不良事件发生率高于CHOP或CVP方案，且这种差异在老年患者中尤为显著[27]。尽管关于CHOP和苯达莫司汀的毒性和疗效之间的潜在权衡存在争议，但在有蒽环类药物禁忌证的患者中，年轻患者可能更倾向于使用苯达莫司汀治疗，而老年患者可能更倾向于使用CVP方案治疗。尽管利妥昔单抗单药治疗可以降低化疗相关毒性，但是与免疫化疗相比降低了PFS和TTNT，所以利妥昔单抗单药治疗不能被作为症状性FL患者的标准治疗方法。因此，具体治疗方案的选择需结合患者的个体特征进行选择。在维持治疗方面，PRIMA研究证实，利妥昔单抗维持疗法可以改善PFS，但未改善OS。经过10年的随访，该试验显示，接受维持治疗的患者PFS显著增加，中位PFS为10.5年，而未接受维持治疗的患者PFS为4.1年。然而，该试验并没有显示维持治疗对OS的获益，两组患者10年的OS均为80%[28]。因此，目前推荐对高肿瘤负荷或FLIPI中高危的患者进行利妥昔单抗维持治疗，然而对老年患者或对药物毒副作用难以耐受的患者尚不确定。RELEVANCE研究旨在证明利妥昔单抗和来那度胺联合免疫疗法优于常规免疫化疗，但是其在反应率和无病生存期方面并未显示出特别的优势，可以作为无化疗的选择方案[29]。需要注意的是，在新型冠状病毒流行期间使用抗CD20抗体维持治疗必须考虑到严重冠状病毒感染的潜在风险可能会增加，因为这可能降低机体对SARS-CoV-2疫苗的抗体反应[30]。

奥妥珠单抗是第一种Ⅱ型、糖工程化、人源化的单克隆抗CD20抗体，比利妥昔单抗有更低的补体依赖性细胞毒性，但具有更强的抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用，以及更强的直接B细胞杀伤效应。在一项Ⅲ期试验（GALLIUM）中，该抗体联合不同化疗方案（CHOP、苯达莫司汀、CVP）与利妥昔单抗联合上述各化疗方案进行了对比[27]。对进行免疫化疗后有反应的患者，每2个月用奥妥珠单抗或利妥昔单抗进行维持治疗，共持续2年，研究显示，基于奥妥珠单抗的免疫化疗和维持治疗比基于利妥昔单抗的治疗有更长的PFS，但两组的OS相似。目前来说，通过前期的各项数据表明，在年轻的体能状况良好的患者中，如果追求PFS，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀进行联合免疫化疗，后续进行奥妥珠单抗的维持治疗可能是一项不错的选择。然而，在老年患者中，考虑到药物相关毒副作用，PFS和TTNT可能不是主要的临床目标，在这种情况下，利妥昔单抗或奥妥珠单抗联合CVP方案药物毒性相对较低，可能是这些老年患者的首选方案[31]。

在利妥昔单抗时代，自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）的治疗是存在争议的。大约50%的患者在auto-HSCT后10年或10年以上的时间里可以无病生存，但对这些患者的长期随访发现，继发第二肿瘤的风险增加，包括骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）和实体瘤等。一项荟萃分析发现，auto-HSCT可显著改善患者PFS，但对OS无显著影响[32]。尽管异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）有可能治愈FL患者，但由于其治疗相关死亡率明显高于auto-HSCT，所以allo-HSCT主要用于复发或难治性FL患者。

3 靶向免疫治疗

FL呈惰性病程，中位生存期较长，但大多数患者会面临反复复发的难题。随着对FL发病机制的理解不断深入，近年来，针对各种信号通路、肿瘤微环境和表面蛋白的新方法不断涌现，包括激酶抑制剂、单克隆抗体、免疫调节剂和嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T）等。

3.1 B细胞受体（BCR）信号传导通路抑制剂

BCR的激活通过多种途径介导细胞的生长和增殖，包括磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB）途径。所以，B细胞激酶是FL治疗的合理靶点，以PI3K和布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）为靶点的激酶抑制剂研究最为广泛。Idelalisib是第一个被研究开发的PI3K的δ亚型选择性抑制剂，在一项复发/难治性FL患者的Ⅱ期试验中，其反应率为57%，中位FSH为11个月[33]。Copanlisib是一种静脉给药的PI3K抑制剂，在复发FL患者中与Idelalisib有相似的缓解率[34]。此外，还有另外两种PI3K抑制剂Duvelisib和Umbralisib，他们与Idelalisib和Copanlisb具有相似的活性[35-36]。事实上，上述四种PI3K抑制剂最初都被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发/难治性FL。然而，在CLL的研究中，这些药物增加了临床死亡风险，所以，除了Copanlisib以外的所有药物现在都被FDA撤销了批准。在复发/难治性FL中也研究了抑制BCR信号通路的其他方法，即抑制BTK。从第一代到第三代BTK抑制剂，在B细胞恶性肿瘤中，特别是在慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤中都取得了非常好的疗效[37-38]，但其在FL中的研究结果却并非如此。Ⅱ期DAWN试验评估了单药伊布替尼在治疗接受过中位三线治疗的复发/难治性FL患者中的疗效，客观缓解率（ORR）仅为21%，未达到试验的主要疗效终点[39]。

3.2 EZH2抑制剂

EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，对生发中心的形成至关重要。约20%的FL患者存在EZH2激活突变，该突变可以促进淋巴瘤细胞增殖和免疫逃避[40]。Tazemetostat是一种口服的突变型和野生型EZH2抑制剂，在一项开放标签非随机研究中，纳入了FL1～FL3b级复发/难治性FL患者，他们口服Tazemetostat治疗，每次800 mg，每日2次，持续2年，将患者分为EZH2突变组和EZH2野生型组，EZH2突变组的ORR为69%，EZH2野生型组的ORR为35%[41]。然而，尽管最初基于EZH2突变状态的反应存在差异，但随后的倾向评分匹配分析表明，如果两组更接近匹配，ORR可能相似[42]。Tazemetostat已获FDA批准用于复发/难治性FL的治疗。

3.3 CAR-T

目前，FDA批准了两种抗CD19 CAR-T细胞产品可以用于治疗复发/难治性FL，分别为Tisagenlecleucel （tisa-cel）和Axicabtagene Ciloleucel （axi-cel）。在关键的ZUMA-5研究中，124例复发/难治性FL患者接受axi-cel，中位随访18个月，其ORR为94%，完全缓解（CR）率为77%，中位PFS和OS未达到，18个月的PFS估计为65.6%，最常见的3级及以上不良事件是血细胞减少和感染，有7%的患者出现3级或更严重的细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）[43]。在ELARA试验中，97例复发/难治性FL患者接受tisa-cel，8周的ORR为86.2%，CR率为69.1%，未发生3级或3级以上的CRS事件[44]。越来越多的证据表明，CAR-T细胞疗法将为复发/难治性FL患者提供一种有效的治疗选择。

3.4 其他免疫疗法

Polatuzumab Vedotin是一种抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），目前已获得FDA批准，用于治疗复发/难治性DLBCL。在一组复发FL患者中，Polatuzumab Vedotin和利妥昔单抗联合治疗的ORR为70%，CR率为45%[45]。在一项来那度胺和奥妥珠单抗联合治疗复发FL的试验中，Polatuzumab Vedotin也显示出良好的活性[46]。然而，Polatuzumab Vedotin目前还没有FDA批准的FL适应证，目前尚处于临床试验阶段。

双特异性T细胞衔接子（bispecific T cell engagers，BiTE）是一种结合靶标的抗体，可以结合恶性细胞表面及正常T细胞表面的靶标。BiTE在包括FL在内的复发/难治性B细胞恶性肿瘤中表现出良好的活性。在治疗FL方面发展最为迅速的是靶向CD3和CD20。例如，在研究抗CD3/CD20片段Mosunetuzumab的Ⅱ期试验中，CR率为60%，44%的患者出现了CRS，但主要是1级（26%）或2级（17%），没有发生神经毒性或致命性的不良事件[47]。同样，在抗CD3/CD20 BiTE Epcoritimab的Ⅰ/Ⅱ期试验中，FL患者的ORR为90%，CR率为50%[48]。这些发现是非常令人鼓舞的，但到目前为止，尚没有BiTE在FL中获得监管部门的批准。

4 结论

FL是最常见的惰性淋巴瘤，其临床表现是多样性的，该病不可治愈，但大多数患者可长期存活，随着CD20抗体等药物的临床应用，其中位OS接近20年。FL患者面临的主要问题是疾病的复发或进展。近年来，针对各种信号通路、肿瘤微环境和表面蛋白的新疗法的迅速增加，这无疑为FL患者带来新的希望。

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（收稿日期：2023-09-27） （本文编辑：陈韵）