中医药治疗冠状动脉微血管疾病证治规律及作用机制研究

陈佳萍 李享 刘红旭 来晓磊

摘要目的：基于文献探讨中医药治疗冠状动脉微血管疾病（CMVD）的证治特征及用药规律，并借助网络药理学和分子对接技术探讨核心药对治疗CMVD的作用机制。方法：系统检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed数据库自建库以来至2022年11月1日收录的有关CMVD中医诊治研究的文献，对中医证治规律进行分类统计，并挖掘中药复方的核心药对，利用TCMSP、GeneCards、DisGeNET、TTD、OMIM、STRING、Metascape数据库和Cytoscape软件分析核心药对与疾病间互作关系及相关通路，最后使用分子对接技术对核心化学成分与关键靶点进行对接验证。结果：获得符合要求的文献160篇，CMVD中医证型主要为气虚血瘀证，中药复方涉及药物89味，支持度最高的药对为黄芪丹参。黄芪丹参中槲皮素、木犀草素、山柰酚、异鼠李素等成分可通过作用于白细胞介素6（IL6）、胱天蛋白酶3（CASP3）、缺氧诱导因子1A（HIF1A）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）等多个靶点影响糖尿病并发症中的晚期糖基化产物（AGE）晚期糖基化终末产物受体（RAGE）通路、缺氧诱导因子1（HIF1）通路、核转录因子κB（NFκB）通路等来干预CMVD。分子对接结果显示核心活性成分与关键靶点对接良好。结论：中医药治疗CMVD多以益气活血法为主，其核心药对黄芪丹参治疗CMVD的潜在作用机制可能与抗炎症反应、改善氧化应激、调节细胞凋亡相关。

关键词冠状动脉微血管疾病；中医药；证治规律；网络药理学；分子对接；黄芪；丹参

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.001

冠状动脉微血管疾病（coronarymicrovasculardisease，CMVD）是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉（内径0.1～0.5mm）和小动脉（内径＜0.1mm）的结构和（或）功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征（临床症候群）［1］，包括心脏X综合征、微血管性心绞痛、冠状动脉慢血流等［2］。CMVD是目前心血管领域的研究热点与难点［3］。目前，临床治疗CMVD的药物是基于冠心病的常规疗法，包括抗血小板聚集、降脂、抗心肌缺血等。多种缓解心绞痛的新型药物如雷诺嗪［4］、尼可地尔［5］、曲美他嗪［6］等也被用于治疗CMVD，虽具有一定临床疗效，但许多病人仍因反复住院和冠状动脉造影检查而影响生活质量［7］。中医辨证论治在治疗CMVD方面具有一定优势［8］，但中药成分繁杂，作用机制尚不明晰。本研究基于数据挖掘与网络药理学归纳分析中医药治疗CMVD的证治规律及常用中药，探索高频药对的活性成分、靶点以及对疾病的作用机制，为CMVD的临床治疗和实验研究提供参考。

1资料与方法

1.1检索策略

系统检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed数据库自建库至2022年11月1日收录的有关CMVD中医证治研究的文献。检索词为冠状动脉微血管疾病、微血管性心绞痛、心脏X综合征、微循环障碍、coronarymicrovasculardisease、microvascularangina、cardiacsyndromeX、microcirculationdysfunction，并含中医、中药、中西医结合、traditionalChinesemedicine等。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准

1）研究类型：临床研究。2）研究对象：经微循环功能评价［冠状动脉微血管阻力指数＞25或冠状动脉血流储备分数＜2或心肌梗死溶栓试验（TIMI）血流计帧法＞25帧］明确诊断为CMVD［1］；试验组采用中医辨证分型或使用中药汤剂、中成药、中药注射液联合常规西药治疗，对照组采用常规西药治疗（抗血小板聚集、降脂、抗心肌缺血等）。3）所载中药方剂均为具有完整药物组成的口服处方，且被证实治疗有效。

1.2.2排除标准

文献综述、系统评价、专家经验、动物实验等；重复报道文献；所载方剂组成重复的文献；试验组或对照组联合多种中成药或非口服中药制剂、使用其他中医疗法。

1.3数据提取及规范化

依据王永炎等提出的证候要素［9］提取及合并纳入文献中所提及的证型。参考《中华人民共和国药典》（2020年版）［10］及《中华本草》［11］规范纳入的中药名称，如“乌稍蛇”统一为“乌梢蛇”。文献筛选和数据录入均由2名研究者独立进行并交叉核对，以确保数据的确凿和完整，如有分歧则通过讨论或与第3名研究者商讨解决。

1.4数据挖掘工具

运用Excel2016进行频次分析，应用SPSSModeler18软件对中药处方中的药物进行关联规则分析。利用Cytoscape3.7.1软件绘制药物关联网络节点图。

1.5核心药对成分与疾病靶点的筛选

通过TCMSP数据库（https：//old.tcmspe.com/tcmsp.php）［12］收集核心药对的成分，其中口服生物利用度（oralbioavailability，OB）≥30%，类药性（druglikeness，DL）≥0.18为筛选条件［13］。根据药物成分获取药物作用靶点，并将后者上传至UniProt平台（https：//www.uniprot.org/）统一转换为GeneSymbol。在GeneCards（https：//www.genecards.org/）［14］、DisGeNET（https：//www.disgenet.org/）［15］、TTD（http：//db.idrblab.net/ttd）［16］及OMIM数据库（https：//www.omim.org/）［17］中以“coronarymicrovasculardisease”“coronarymicrovasculardysfunction”“cardiacsyndromeX”“microvascularangina”进行检索获取疾病靶点。

1.6“药物成分靶点疾病”网络图的构建

借助Venn作图网站（https：//www.bioinformatics.com.cn/static/others/jvenn/example.html）［18］获取疾病与药物的交集靶点，并导入Cytoscape3.7.1软件，组建“药物成分靶点疾病”网络，将度值（Degree）位于前10位的成分定义为主要活性成分［19］。

1.7蛋白相互作用（proteinproteininteraction，PPI）网络拓扑分析

将获得的交集基因导入STRING在线平台（https：//stringdb.org/）［20］获取PPI网络，将该网络数据导入Cytoscape进行拓扑分析，基于附带工具CytoNCA分析交集靶点的网络拓扑性质参数，根据Degree值、介度（betweennesscentrality）和紧密度（closenesscentrality）等筛选关键靶点［21］。

1.8基因本体（GO）富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析

将获得的交集基因导入Metascape数据库（https：//metascape.org/gp/index.html）［22］，物种选择为“智人”，其余保持默认，进行GO及KEGG分析。

1.9分子对接

从TCMSP数据库和PDB数据库（http：//www1.rcsb.org）获取主要成分与关键靶点的化学结构及三维结构，运用AutoDockTools1.5.7软件将化合物和蛋白进行分子蛋白对接，后使用PyMOL2.5软件进行可视化处理。

2结果

2.1文献筛选流程

共检索到相关文献2264篇，剔除重复文献，并根据纳入及排除标准筛选，最终获得文献160篇，具体文献筛选流程见图1。

2.2CMVD的中医证型和证素

2.2.1中医证型

明确提及中医证型的文献有46篇，共涉及3468例病人、14种证型。居首位的证型为气虚血瘀证，为1220例（35.18%），其他依次为痰瘀互结证、心血瘀阻证、气虚血瘀痰阻证、气滞血瘀证、阳虚血瘀证、气阴两虚证、痰浊阻闭证、脾虚痰浊血瘀证等。详见表1。

2.2.2中医证候要素

对CMVD的证候要素进行提取，虚性证素包括气虚、阴虚、脾虚、阳虚4种，实性证素包括血瘀、痰浊、气滞、寒凝、痰火5种，3468例CMVD病人证素中，血瘀占比最高，为79.73%，其次为气虚（50.61%）、痰浊（36.68%）。详见表2。

2.3CMVD的治疗用药

2.3.1中成药的应用

160篇文献中有77项研究运用中成药，涉及25种中成药，其中使用频次最高的为通心络胶囊（28.57%），其次为麝香保心丸（20.78%），其他依次为复方丹参滴丸、麝香通心滴丸、芪参益气滴丸、宽胸气雾剂、蒲参胶囊。步长脑心通胶囊、丹蒌片、灯盏生脉胶囊、冠心丹参滴丸、冠心舒通胶囊、诺迪康胶囊、芪参胶囊、芪苈强心胶囊、通脉养心丸、心可舒片、心血通口服液、养心氏片、益心通胶囊、益心通络胶囊、银丹心脑通软胶囊、参元丹、黄蛭口服液、益心通痹合剂各使用1次（1.30%）。详见表3。

2.3.2中药注射液的应用

160篇文献中有39项研究运用中药注射液，涉及15种，使用频次最高的为丹红注射液（25.64%），其他依次为丹参多酚酸盐注射液、参附注射液、参麦注射液、疏血通注射液、丹参注射液丹参酮ⅡA磺酸钠注射液。川芎嗪注射液、丹参（冻干）注射液、丹参川芎嗪注射液、生脉注射液、血必净注射液、银杏达莫注射液、注射用益气复脉（冻干）、刺五加注射液各使用1次（2.56%）。详见表4。

2.3.3中药汤剂的应用

共检索到运用中药汤剂的文献44篇，涵盖18种中药汤剂，使用频次最高的为益气活血复方（31.82%），其次为化瘀祛痰方（15.91%），其他依次为瓜蒌薤白半夏汤、血府逐瘀汤、补阳还五汤。保元汤合桂枝茯苓丸，参丹开痹合剂、丹参饮、当归补血汤、当归四逆汤、通痹冠脉丸、通络化瘀止痉汤、温阳活血方、益心饮、活血逐瘀汤、鹿红方、通阳散结方、消溶稳斑方各使用1次（2.27%）。详见表5。

2.4关联规则

使用SPSSModeler18.1软件对44个药物处方（涉及89味中药）进行关联规则分析，使用网络图进行药物关联展示。关联网络图中实线条越粗，药物间相关性越强，网络图详见图2。在SPSSModeler18.1软件中利用Apriori算法将中药进行关联程度分析，其中最低支持度设置为10%，最小规则置信度设置为80%，最大前项数为2，得到458条关联规则。根据支持度大小排序，得出频次≥15次的14个核心药物组合，位居首位的强关联药对是黄芪丹参。详见表6。

2.5黄芪、丹参化学成分及共作用靶点筛选

经TCMSP数据库设置OB、DL参数，得到黄芪、丹参潜在活性成分85个，其中丹参65个，黄芪25个，共获取靶点113个。部分活性成分见表7。通过GeneCards、DisGeNET、TTD及OMIM数据库检索合并及删除重复靶点后，共获得737个CMVD相关靶点。

2.6黄芪丹参成分靶点的预测及“成分靶点疾病”网络图的建立

运用Venn图将黄芪丹参的有效成分作用靶点与疾病靶点取交集，获得CMVD和黄芪丹参的共有靶点37个，详见图3。利用Cytoscape软件构建的“药物成分靶点”的可视化网络见图4，Degree值居前10位的有效成分信息见表8。

2.7PPI网络拓扑分析

将交集靶点导入STRING数据平台，应用Cytoscape软件将得到的结果进行可视化分析，节点越大表明度值越大，并使用CytoNCA进行网络拓扑参数计算，筛选出BC、DC、CC大于1倍中位数的核心靶点，详见表9、图5。

2.8黄芪丹参治疗CMVD的GO与KEGG富集分析

将37个交集靶点导入Metascape数据库中，进行GO及KEGG富集分析。取P＜0.01的前10个GO条目绘制条形图，详见图6。得到生物学过程（biologicalprocess，BP）、细胞成分（cellularcomponent，CC）、分子功能（molecularfunction，MF）分析结果，显示BP主要富集在对化学应激、激素、缺氧的应答、调控凋亡信号通路、正向调节细胞迁移等，CC主要富集在膜筏、转录调节复合体、受体复合体等，MF主要富集在参与了转录共调节结合、核受体活性、蛋白质同二聚化活性、蛋白质结构域特异性结合等。KEGG富集结果显示，有关基因主要富集在癌症、癌症中的蛋白聚糖、糖尿病并发症中的晚期糖基化产物（AGE）晚期糖基化终末产物受体（RAGE）通路、缺氧诱导因子1（HIF1）通路、核转录因子κB（NFκB）通路等信号通路，详见图7。

2.9分子对接结果

将筛选得到的10个主要活性成分的分子配体与8个核心靶点进行对接，结果以热图形式展示（见图8），通常结合能＜0表明靶蛋白与小分子可以自由结合，结合能越低表明受体与配体之间的亲和力越大，二者越可能发生相互作用［23］。部分分子对接结合模式见图9，其中黄色虚线表示氢键，绿色表示化学成分结构，蓝色表示靶点蛋白，玫红色表示结合位点，分子对接结果显示成分与靶点能够较好结合，其中，来自丹参的丹参新醌D与各个靶点的亲和力均较好，可能在黄芪丹参干预CMVD中发挥较为重要的作用。

3讨论

CMVD归属于中医学“胸痹”“心痛”范畴的一个特殊疾病类型，中医历史文献无CMVD对应的疾病名称，但临床特征与“胸痹”“心痛”对应，大多数情况下胸痛发作时间较常见的心绞痛症状持续时间长，且不易被常规缓解心绞痛药物缓解。本研究通过对中医药治疗CMVD的相关文献进行数据挖掘，发现CMVD病人证型以气虚血瘀证为主，证素分布主要为血瘀、气虚及痰浊。临床上常用通心络胶囊、丹红注射液治疗CMVD，常用的中药汤剂有益气活血复方、化瘀祛痰复方等，根据关联规则及支持度大小，得出黄芪丹参是中药复方中出现频次较高的药对。临床药理学研究显示，黄芪及其化合物具有抗炎、抗纤维化、抗氧化应激、促进血管生成、调节糖脂代谢等多重作用［24］。丹参具有抗心肌缺血、降低心脏耗氧量、抗血小板聚集和抑制血栓形成等作用［25］。黄芪、丹参合用能上调血管内皮生长因子、缩小心肌梗死范围［26］。因此，对于黄芪丹参治疗CMVD的作用机制值得进一步探索。

网络药理学研究结果显示，槲皮素、木犀草素、山柰酚、异鼠李素等为黄芪丹参的主要活性成分。槲皮素具有抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡、舒张血管等心脏保护作用［27］。木犀草素能通过改善心肌收缩功能、抑制炎症反应和细胞死亡进而保护缺血/再灌注的心肌［28］。山柰酚具有心脏保护、抗炎、抗氧化等作用，研究发现山柰酚可通过抑制Toll样受体4（TLR4）/NFκB信号通路发挥抗心肌细胞凋亡作用［29］。异鼠李素能通过减弱细胞凋亡和氧化应激对缺血/再灌注所致的损伤心肌起到保护作用。

通过“成分靶点疾病”网络图、PPI网络拓扑分析图的靶点筛选，考虑黄芪丹参治疗CMVD可能与IL6、CASP3、HIF1A、PPARG等靶点关系紧密。IL6是由间质细胞、上皮细胞等多种细胞产生的促炎细胞因子，通过炎性细胞浸润，使微血管平滑肌细胞异常增殖和迁移，进而改变微血管结构，限制了血管在应激状态下的舒张［30］。CASP3是细胞凋亡的重要介质，在内源性或外源性的细胞凋亡过程中发挥核心作用［31］。HIF1A是一种关键的转录调节因子，能调节细胞凋亡［32］、血管生成［33］以及器官和组织对微循环缺氧的反应［34］等。PPARG能通过调节细胞内脂质代谢与抗炎来延缓动脉粥样硬化的进程［35］。由此可见，黄芪丹参治疗CMVD可能与抗炎症反应、改善氧化应激、调节细胞凋亡等方式有关。通过分子对接模拟发现主要活性成分与靶点蛋白之间结合力较好，进一步提高该网络药理学研究结果的可信度。其中，丹参新醌D与各靶点结合较好，但目前关于该成分的相关研究较少，还有待进一步实验验证。

GO富集结果表明，黄芪丹参的作用靶点主要分布在膜筏、转录调节复合体、受体复合体，这可能与该药对成分所参与的多个生物学过程相关。核心药对对化学应激、激素、缺氧的应答及调控凋亡信号通路等均有影响，这与CMVD血管内皮细胞凋亡［36］、慢性低级别炎症［37］、线粒体功能紊乱［38］等病理机制相吻合。

KEGG富集分析发现，癌症信号通路、糖尿病并发症中的AGERAGE信号、肿瘤中的蛋白多糖、HIF1、NFκB等信号通路可能为核心药对治疗CMVD关键的信号通路。其中，AGE与相应的跨膜细胞受体相结合，能减少一氧化氮（NO）合成，抑制和灭活NO，导致内皮损伤，其还能诱发内皮细胞凋亡［39］。HIF1是介导缺血性心脏缺氧信号传导的主要转录因子［40］，心肌缺血性损伤后HIF1靶基因的表达能调节血管内皮生长因子和糖酵解酶的表达［33，41］，维持内环境的氧稳态，同时其在炎症中也发挥重要作用［42］。NFκB通过在细胞因子、微生物抗原和细胞内应激等各种刺激下调节一系列炎症介质的表达［43］，有研究显示，通过调节NFκB/结节样受体蛋白3的级联反应，能改善CMVD大鼠的心功能不全和心肌损伤，抑制心肌细胞焦亡［44］。

4结论

本研究首先运用数据挖掘对中医药干预CMVD的证治规律进行探讨，发现气虚血瘀证为CMVD病人的常见证型，治疗上以益气活血为要，黄芪丹参是中药复方干预CMVD的核心药对。但中医临床上诊治CMVD仍需辨证论治，需遵循“有是证，加是药”的原则。然后运用网络药理学方法发现了黄芪丹参药对可能通过槲皮素、木犀草素、山柰酚、异鼠李素等关键成分，作用于IL6、CASP3、HIF1A、PPARG等靶点，通过糖尿病并发症中的AGERAGE通路、HIF1通路、NFκB通路等干预CMVD，并通过分子对接技术可视化主要活性成分与靶点蛋白之间的结合能力与三维空间结构，但鉴于网络药理学的局限性及黄芪丹参核心药对煎煮后有效成分的复杂性与多变性，后期仍需进一步实验及临床验证。

参考文献：

［1］张运，陈韵岱，傅向华，等.冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识［J］.中国循环杂志，2017，32（5）：421430.

［2］CAMICIPG，CREAF.Coronarymicrovasculardysfunctionv［J］.NEnglJMed，2007，356（8）：830840.

［3］PELLETIERGALARNEAUM，DILSIZIANV.MicrovascularanginadiagnosedbyabsolutePETmyocardialbloodflowquantification［J］.CurrentCardiologyReports，2020，22（2）：9.

［4］BAIREYMERZCN，HANDBERGEM，SHUFELTCL，etal.Arandomized，placebocontrolledtrialoflateNacurrentinhibition（ranolazine）incoronarymicrovasculardysfunction（CMD）：impactonanginaandmyocardialperfusionreserve［J］.EuropeanHeartJournal，2016，37（19）：15041513.

［5］HORINAKAS.Useofnicorandilincardiovasculardiseaseanditsoptimization［J］.Drugs，2011，71（9）：11051119.

［6］BAIREYMERZCN，PEPINECJ，SHIMOKAWAH，etal.Treatmentofcoronarymicrovasculardysfunction［J］.CardiovascularResearch，2020，116（4）：856870.

［7］ZHUANGJQ，LIUSL，CAIHR，etal.EfficacyandsafetyofGuhonginjectionfortreatingcoronarymicrovasculardisease：studyprotocolforarandomizedcontrolledtrial［J］.Trials，2020，21（1）：75.

［8］YANGZH，LINSS，LIUYX，etal.TraditionalChinesemedicineincoronarymicrovasculardisease［J］.FrontiersinPharmacology，2022，13：929159.

［9］张志斌，王永炎.证候名称及分类研究的回顾与假设的提出［J］.北京中医药大学学报，2003，26（2）：15.

［10］国家药典委员会.中华人民共和国药典（2020年版）：一部［M］.北京：中国医药科技出版社，2020：15.

［11］国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草［M］.上海：上海科学技术出版社，1998：15.

［12］RUJL，LIP，WANGJN，etal.TCMSP：adatabaseofsystemspharmacologyfordrugdiscoveryfromherbalmedicines［J］.JournalofCheminformatics，2014，6：13.

［13］汝锦龙.中药系统药理学数据库和分析平台的构建和应用［D］.杨凌：西北农林科技大学，2015.

［14］STELZERG，ROSENN，PLASCHKESI，etal.TheGeneCardssuite：fromgenedataminingtodiseasegenomesequenceanalyses［J］.CurrentProtocolsinBioinformatics，2016，54：1.30.11.30.1.30.33.

［15］PIEROJ，SACHJ，SANZF，etal.TheDisGeNETcytoscapeApp：exploringandvisualizingdiseasegenomicsdata［J］.ComputationalandStructuralBiotechnologyJournal，2021，19：29602967.

［16］ZHOUY，ZHANGYT，LIANXC，etal.Therapeutictargetdatabaseupdate2022：facilitatingdrugdiscoverywithenrichedcomparativedataoftargetedagents［J］.NucleicAcidsResearch，2022，50（D1）：D1398D1407.

［17］李建华，李哲人，康雁，等.在线孟德尔人类遗传数据库数据挖掘的研究进展［J］.生物医学工程学杂志，2014，31（6）：14001404.

［18］BARDOUP，MARIETTEJ，ESCUDIF，etal.Jvenn：aninteractiveVenndiagramviewer［J］.BMCBioinformatics，2014，15（1）：293.

［19］房立源，李慧杰，王志鹏，等.基于网络药理学研究二仙汤治疗乳腺癌的作用机制［J］.中国医院用药评价与分析，2021，21（8）：908914.

［20］SZKLARCZYKD，GABLEAL，NASTOUKC，etal.TheSTRINGdatabasein2021：customizableproteinproteinnetworks，andfunctionalcharacterizationofuseruploadedgene/measurementsets［J］.NucleicAcidsResearch，2021，49（D1）：D605D612.

［21］邓雅文.基于网络药理学和转录组测序的血府逐瘀汤治疗冠心病的机制研究［D］.北京：中国中医科学院，2020.

［22］ZHOUYY，ZHOUB，PACHEL，etal.Metascapeprovidesabiologistorientedresourcefortheanalysisofsystemsleveldatasets［J］.NatureCommunications，2019，10：1523.

［23］牟艳芳，陈文璐，周冰，等.基于网络药理学与分子对接技术探讨川蛭通络胶囊干预微循环障碍的机制研究［J］.中草药，2021，52（24）：75507560.

［24］张淼，李丹丹，马民，等.基于网络药理学探讨丹参黄芪川芎配伍治疗冠心病心绞痛的作用机制［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2021，19（21）：36403644.

［25］马晓晶，杨健，马桂荣，等.中药丹参的现代化研究进展［J］.中国中药杂志，2022，47（19）：51315139.

［26］叶晓滨.黄芪配伍益气活血补血药对研究进展［J］.河南中医，2021，41（8）：12851290.

［27］RODRIGOR，RETAMALC，SCHUPPERD，etal.Antioxidantcardioprotectionagainstreperfusioninjury：potentialtherapeuticrolesofresveratrolandquercetin［J］.Molecules，2022，27（8）：2564.

［28］LIUDH，LUOH，QIAOCH.SHP1/STAT3interactionisrelatedtoluteolininducedmyocardialischemiaprotection［J］.Inflammation，2022，45（1）：8899.

［29］SUCHALK，MALIKS，KHANSI，etal.Molecularpathwaysinvolvedintheameliorationofmyocardialinjuryindiabeticratsbykaempferol［J］.InternationalJournalofMolecularSciences，2017，18（5）：1001.

［30］SPIONEF，AREVALOSV，GABANIR，etal.Coronarymicrovascularangina：astateoftheartreview［J］.FrontiersinCardiovascularMedicine，2022，9：800918.

［31］YANS，LIYZ，ZHUXW，etal.HuGEsystematicreviewandmetaanalysisdemonstrateassociationofCASP3andCASP7geneticpolymorphismswithcancerrisk［J］.GeneticsandMolecularResearch，2013，12（2）：15611573.

［32］LPEZREYESA，RODRGUEZPREZJM，FERNNDEZTORRESJ，etal.TheHIF1Ars2057482polymorphismisassociatedwithriskofdevelopingprematurecoronaryarterydiseaseandwithsomemetabolicandcardiovascularriskfactors.TheGeneticsofAtheroscleroticDisease（GEA）MexicanStudy［J］.ExperimentalandMolecularPathology，2014，96（3）：405410.

［33］HAYASHIY，YOKOTAA，HARADAH，etal.Hypoxia/pseudohypoxiamediatedactivationofhypoxiainduciblefactor1αincancer［J］.CancerScience，2019，110（5）：15101517.

［34］李媛，刘明明，张坚.缺氧诱导因子1α与糖尿病并发症微循环学研究进展［J］.中国糖尿病杂志，2019，27（10）：793796.

［35］LIULT，GUOG，WUM，etal.Theprogressoftheresearchoncardiovasculareffectsandactingmechanismofpolydatin［J］.ChineseJournalofIntegrativeMedicine，2012，18（9）：714719.

［36］吴小雷.冠状动脉微血管内皮细胞功能障碍分子机制的研究进展［J］.国际医药卫生导报，2022，28（14）：20702073.

［37］FURMAND，CAMPISIJ，VERDINE，etal.Chronicinflammationintheetiologyofdiseaseacrossthelifespan［J］.NatureMedicine，2019，25：18221832.

［38］凌浩，刘明明，于雪.冠状动脉微血管功能障碍研究进展［J］.国际心血管病杂志，2022，49（2）：6568.

［39］KOSMOPOULOSM，DREKOLIASD，ZAVRASPD，etal.Impactofadvancedglycationendproducts（AGEs）signalingincoronaryarterydisease［J］.BiochimicaetBiophysicaActaMolecularBasisofDisease，2019，1865（3）：611619.

［40］SEMENZAGL.Hypoxiainduciblefactor1andcardiovasculardisease［J］.AnnualReviewofPhysiology，2014，76：3956.

［41］ZHANGZ，YAOL，YANGJH，etal.PI3K/AktandHIF1signalingpathwayinhypoxiaischemia（review）［J］.MolecularMedicineReports，2018，18（4）：35473554.

［42］朱培，唐梦燕，闫东梅.HIF1α及其相关信号转导通路在疾病中的研究进展［J］.中国免疫学杂志，2020，36（13）：16501653.

［43］LIWJ，JINKH，LUOJC，etal.NFκBanditscrosstalkwithendoplasmicreticulumstressinatherosclerosis［J］.FrontiersinCardiovascularMedicine，2022，9：988266.

［44］LIHL，TAOLI，CHENZQ，etal.TanshinoneⅡAreducespyroptosisinratswithcoronarymicroembolizationbyinhibitingtheTLR4/MyD88/NFκB/NLRP3pathway［J］.TheKoreanJournalofPhysiology&Pharmacology，2022，26（5）：335345.

（收稿日期：20230514）

（本文编辑郭怀印）

基金项目国家自然科学基金项目（No.8210151350）

作者单位首都医科大学附属北京中医医院（北京100010）

通讯作者刘红旭，Email：liuhongxu@bjzhongyi.com

引用信息陈佳萍，李享，刘红旭，等.中医药治疗冠状动脉微血管疾病证治规律及作用机制研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（6）：961970.