体外冲击波治疗膝关节骨性关节炎的研究进展

李辉 谷宇 胡国芳 梁日观 华树良

膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种常见的以膝关节软骨退行性病变和关节周围骨质增生为主要病理改变为特征的慢性骨关节病，对髌下脂肪垫、滑膜、半月板、关节软骨和软骨下骨造成损害。在长达11 年的全球疾病研究中，全球残疾率排名第38 位，大约18%的女性和60%的男性患有骨关节炎，死亡率高于同龄人。尽管骨关节炎可累及单个或多个外周关节，包括膝关节、髋关节和腕部关节，但KOA 是症状性骨关节炎最常见的。KOA分为原发性或特发性和继发性2 类。KOA 是成人残疾和关节疼痛的最常见原因，主要特征为慢性疼痛，中枢致敏加重慢性疼痛以及身体机能下降。此外，骨关节炎患者常合并1 种或多种老年基础疾病，导致生活质量明显下降[1]。KOA 发生的相关风险因素包括老龄、女性、超重或肥胖、膝盖受伤、职业因素（例如膝盖弯曲、举重和下蹲）以及内翻或外翻对准等[2]。KOA 的病理过程涉及多种局部和全身因素，如细胞因子、趋化因子、炎症介质、基质降解、细胞衍生和（或）基质衍生产物等的相互作用，可能对滑膜、软骨、软骨下骨、关节周围肌肉及韧带和其他关节结构造成损害，最终导致疼痛、僵硬和残疾。所有受损组织都会诱发关节发炎，引起疼痛症状。此外，在受影响的关节中可以观察到关节内骨折、软骨下硬化和骨赘形成。通过使用前交叉韧带横断和半月板切除术（anterior cruciate ligament transection and meniscectomy，ACLT+MMx）的手术方法使关节不稳定，以制造KOA 动物模型，该模型便于观察KOA 疾病的进展。目前KOA 的治疗包括手术治疗和关节内注射、药物治疗、物理治疗等非手术治疗。然而，关节结构的破坏仍难以逆转[3]。因此，寻找一种理想的缓解疼痛、改善功能、延缓疾病进展的方法具有重要的临床意义。早、中期KOA 的治疗至关重要，保守治疗被认为是KOA的一线治疗，这一阶段KOA 治疗的主要目的是缓解疼痛和增强关节活动度。在这些治疗方法中，体外冲击波疗法（extracorporeal shock wave therapy，ESWT）最近受到越来越多的关注[4]。体外冲击波（extracorporeal shock wave，ESW）是一种特殊形式的声波，主要由气动、电动液压、电磁或压电发电机诱导产生单脉冲瞬态声波，而后聚焦于需要治疗的区域。ESWT 是一种非侵入性治疗方法，它最初用于治疗泌尿系结石，后来扩展到治疗肌肉骨骼疾病。2005 年，REVENAUGH 等将ESWT 应用于马骨关节炎模型，发现马的疼痛和关节功能得到显著改善，开创了ESWT 治疗的先例。近年来，人们对ESWT 进行了深入研究，发现ESWT可以降低周围神经的敏感性，提高疼痛阈值，减少P 物质和降钙素基因相关肽等疼痛因子的释放，抑制疼痛信息的传递，发挥良好的镇痛作用[5]。同时，它被证实能够有效抑制多种炎症因子的释放，改善软骨代谢，促进软骨细胞增殖分化，对于软骨的修复有一定的疗效[6]。因此，作为一项新的治疗手段，ESWT 被广泛用于多种肌肉骨骼疾病的治疗，包括网球肘综合征、足底筋膜炎、肌腱疾病和骨折不愈合等[7]。在最近的研究中，ESWT 与其他手术或保守治疗相比，ESWT 具有无创性、并发症发生率低、成本低等优点，因此在骨关节炎上的应用越来越受到关注。虽然目前国内外的相关研究也证实了ESWT 在KOA治疗中的疗效，但对于ESWT 的具体治疗方案尚缺乏统一的标准，安全性有待进一步的探索，其与其他传统治疗手段的比较仍需大规模高质量的临床研究来进行验证。因此，本文就ESWT 在的作用机制及在KOA 治疗中应用等方面展开综述[8]，该文章借鉴了《中国骨关节炎诊疗指南（2021 年版）》的临床参考或执行标准。

1 ESWT 在KOA 治疗中的作用机制

1.1 ESWT 的物理学作用

大量临床研究和实践证实，ESWT 可有效治疗跟痛症、钙化性冈上肌腱炎及髌腱炎等[6]。对于肌腱病等疾病，ESWT 可以通过作用于软组织来改善功能，从而显著减轻疼痛。除了ESWT 治疗外，在一些关于手法、针灸和物理治疗的研究中，也可以通过释放和刺激软组织内的治疗靶点来缓解疼痛，以此来改善KOA 患者的功能[8]。因此，软组织是使用ESWT 治疗疾病的重要靶标。

ESWT 是一种由不同声学能量组成的快速、短暂单一波动，其疗效与声学信号的特征有关，而与压力的强度无关。根据其传播方式分为聚焦式和发散式两大类[9]。聚焦式冲击波产生的能量较大，部位较集中，存在靶向性较强的优势，主要用于存在成骨功能障碍疾病与骨软骨损伤性位置结构较深的疾病，如股骨头缺血性坏死、骨折愈合延迟及骨不连等[10]。发散式冲击波产生的波形较缓和，能量不是很集中，不仅可以保证每次治疗产生的冲击能量较平均，又可以降低局部病变的损伤情况，且不需要像聚焦式冲击波那样需要影像学或超声成像定位，治疗时间短，操作也相对容易，目前常用于骨关节炎症等的治疗[11]。

1.2 ESWT 的生物学效应

ESWT 产生的径向或聚焦压力波不仅带来能量，还可通过组织传播。这种物理力可以刺激治疗区域产生相关的生物学效应，其在骨性关节炎中的生化机制可能与新血管形成、成骨和软骨形成有关[12]。其中，ESWT 可能导致血管生成生长因子的上调，包括内皮一氧化氮合 酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS） 和血管内皮生长因子 （vessel endothelial growth factor，VEGF），这有利于新生血管的生成[13]。在成骨形成方面，ESWT 与包括VEGF-A 和缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1 α，HIF-1α）在内的成骨转录因子有关，影响成骨细胞的生长。同时，ESW 可能会提高一氧化氮 （nitric oxide，NO）、骨形态发生蛋白-2 （bone morphogenetic protein-2，BMP-2）、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB） 和转化生长因子-β1 （transforming growth factor-beta 1，TGF-β1） 的水平，从而促进成骨细胞的分化和增殖。也有研究认为 ESW 可增强Pdia-3的表达，而Pdia-3 是1α，25- 二羟基维生素 D3[1α，25（OH）2D3] 信号通路的关键点，该信号通路对于基因转录和钙稳态至关重要，有利于骨的生成[14]。此外，ESWT 被证明对间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）的代谢具有剂量依赖性影响，这可能会改善骨再生和软骨形成[15]。然而，ESWT 在骨性关节炎中的确切机制尚未十分明确，仍需要进一步研究使其能更好地应用临床[16]。

2 ESWT 在KOA 治疗中的应用

早期的动物实验发现，ESWT 对于骨性关节炎的治疗可以起到缓解疼痛和改善关节功能的作用。此外，ESWT还可作为一种生物力学刺激因素来抑制疼痛和延缓软骨退变[17]。因此，目前临床上ESWT 不仅应用于肱骨外髁炎、跟痛症、钙化性冈上肌腱炎及缺血性股骨头坏死等治疗，其在KOA 的临床治疗应用等方面也得到越来越多的重视。大量研究证实了ESWT 对于缓解KOA 患者的疼痛和关节功能改善有一定的作用[18]。而在KOA 治疗的有效性和安全性评价等方面，与基线水平相比，ESWT 治疗组患者在大多数随访点（1 周～12 个月）的疼痛缓解有显著改善。与对照组相比，ESWT 治疗组在长期随访时（6 ～12 个月）的麦克马斯特大学关节炎指数（McMaster universities arthritis index，WOMAC）疼痛评分有显著改善[19]。在改善功能方面，ESWT与运动疗法和艾灸相比差异有统计学意义，但与针刀手术相比差异无统计学意义。 ESWT 和PRP 治疗在减轻疼痛方面有显著差异，但在功能改善方面无显著差异。同时，ESWT和熏蒸在改善功能方面有统计学差异，但在减轻疼痛方面差异无统计学意义。此外，在减轻疼痛和改善功能方面，冲击波治疗和手法治疗比较，差异无统计学意义[20-21]。而且，ESWT 治疗后仅观察到轻微的并发症。这一结果可以支持ESWT 治疗组具有短期和长期效应。不过，ESWT 的疗效也会随时间的延长而降低。一些可能的临床原因导致这种疗效下降，例如效果减弱、疼痛减轻导致活动增加，从而导致更多疼痛和效果减弱，以及其他治疗方法的改变[22]。因此可以通过在每个时间间隔（例如2 个月）重复 ESWT 治疗或不顾疼痛保持相同的活动来防止这种功效下降。在另外一项包括各种骨科疾病（如肩部钙化性肌腱炎、足底筋膜病、跟腱病、近端腘绳肌肌腱病、肩峰下疼痛和膝关节骨关节炎等）的系统评价中，研究了ESWT 对肌腱和其他肌肉骨骼系统病变的疗效后发现，ESWT 治疗组优于安慰剂组和对照组，在纳入的研究中未观察到严重的不良事件[23]。

大量研究表明，在ESW 的能量选择方面，尚未有既定的疗效标准，最佳剂量未知。选择合适并安全有效的能量（能量密度在0.25 mJ/mm2左右）用于治疗KOA，治疗后对关节没有不利影响。但有部分研究通过探讨ESWT 治疗KOA的剂量相关效应后发现，与低能量组（0.040 mJ/mm2）相比，高能量组（0.093 mJ/mm2）在疼痛缓解和功能结果方面表现出更大的改善。接受高能量ESW 治疗的患者在随访2 ～3个月时比接受低能量 ESWT 治疗的患者有更大的视觉模拟量表（visual analog scale，VAS）评分改善[24]。这些结果表明，高能量 ESWT 似乎比低能量 ESWT 在缓解疼痛方面有更好地改善。由于ESWT 在治疗KOA 时存在的剂量相关效应和时程效应，因此大部分研究采用的ESW 治疗方案是每周进行1 次，疗程3 ～12 周，脉冲数1 000 ～8 000，能量通量密度范围0.03 ～0.4 mJ/mm2[25]。

虽然ESWT 具有修复软骨和重塑软骨下骨的能力，但是无法处理关节腔内的炎性滑膜、游离体和退变的半月板，对于KOA 的疗效有限。因此有学者认为可采用关节镜联合ESWT 的方式治疗KOA[26]。研究发现，ESWT 联合关节镜手术能有效缓解KOA 关节疼痛症状，改善关节功能，有效降低关节液中炎性介质单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1， MCP-1）和一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，提高超氧化物歧化酶（super oxide dismutase， SOD）水平，其近期和远期疗效均显著优于单纯应用体外冲击波或关节镜手术治疗。近期研究也证实，体外冲击波治疗关节镜手术后的关节疼痛，能有效降低VAS 评分、WOMAC 评分和hs-CRP、ESR 值，并且能有效改善关节功能[27]。

3 缺点及不足

单一的ESWT 治疗方案存在一定不足。KOA 患者一般会有长时间关节制动，容易诱发粘连、僵硬等不良情况。这在一定程度上影响了膝关节功能的恢复，导致患者自我照顾的能力下降，预后变差。因此，有必要通过下肢的早期肌肉力量训练，加强对患者的康复护理，改善膝关节功能。研究表明，KOA 患者适度运动可促进患肢血液循环，吸收关节软骨营养，预防膝关节粘连、僵硬等并发症，改善患者对关节和肌肉的控制，促进膝关节功能快速恢复。发现与单独ESWT 相比，ESWT 联合其他康复治疗方案在改善KOA 患者的关节活动度（research orthopedic movement，ROM）评分和JOA 评分方面明显更好，显著降低KOA 患者的VAS 评分、WOMAC 评分和Lequesne 指数评分[28]。此外，经研究确认ESWT 可以有效缓解KOA 患者的疼痛和改善功能，但在ESWT 中，剂量、能量和频率的设置都是对既往研究和临床经验的总结，由于不同人群接受的能量不同，没有选择不同的能量进行组比较。

此外，该文章也存在一些局限性。首先，该论文仅查找中、英文的研究，导致一些其他语言相关研究可能被遗漏；其次，未报告的阴性结果和灰色文献可能导致发表偏倚；第三，很少有研究将ESWT 与手术、富血小板血浆（platelet rich plasma，PRP）治疗、皮质类固醇关节内注射、中药或运动疗法进行比较。因此，无法进行亚组分析和敏感性分析，结果可能具有误导性[29]。

4 展望

作为一种新的治疗方式，ESWT 不仅有治疗周期短、风险小及可在门诊开展等优势，其治疗费用也远低于开放式手术，因此ESWT 在KOA 的治疗上也有广泛的临床应用前景。虽然ESWT 在过去的几年中也越来越多地用于临床实践，并在一些临床研究中显示出显著疗效，但是目前关于应用ESWT 治疗KOA 的研究大多存在随访时间过短及入组病例数过少等缺陷，其中远期疗效尚不明确，且大部分研究的治疗方案不统一，或者对于ESWT 的类型未提及。因此，ESWT 虽然可以作为一种安全有效的无创疗法被推荐于KOA 的治疗，但是实现最大改善所需的ESWT 频率及剂量水平等具体方案仍缺乏明确性，需在今后的研究中进一步探索和证实。