索拉非尼在胆道恶性肿瘤中应用的研究进展

姜哲康 王高卿 高 过 陆知非 华永飞

宁波大学附属李惠利医院肝胆胰外科，浙江宁波 315000

胆道恶性肿瘤（biliary tract cancer，BTC）是包括肝外胆管癌、肝内胆管癌与胆囊癌在内的消化系统恶性肿瘤，约占所有消化系统肿瘤的3%左右，且近年来发病率呈上升趋势[1]。虽然BTC 的发病率较低，但肿瘤绝大多数为腺癌，增殖与侵袭性较强，恶性程度高，且多数患者发现时已处于进展期，失去手术根治的机会，预后极差，生存期＜1 年，严重威胁患者生命安全[2]。目前，对于无法进行手术根治的进展期BTC，临床常通过化疗、放疗等辅助性治疗手段来延长患者生存期[3]。但研究显示，BTC 对化疗与放疗的敏感性不高，患者的治疗需求远未被满足，生存获益有限。近年来，对BTC 分子通路研究的不断发展为分子靶向治疗提供了坚实的理论基础与新的可能，相关领域的进展为BTC 的治疗带来了新的希望[4-5]。索拉非尼作为一种多靶点的分子靶向药物，在包括BTC 在内的多种恶性肿瘤中均有应用，且被多项研究证实在抑制肿瘤增殖，延长患者生存期，提高其生存质量方面具有确切效果[5-6]。本文就索拉非尼在BTC中应用的研究进展及作用机制进行综述，为临床应用提供参考。

1 索拉非尼的药理特性

索拉非尼是一种口服、多功能、多靶向的抗肿瘤药物，可通过阻断加速纤维肉瘤蛋白（rapidly accelerated sarcoma，RAS）/丝裂原活化蛋白（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/细胞外信号调节激酶信号通路的方式直接抑制肿瘤细胞的增长，还能通过作用于血小板源性生长因子受体及血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）通路的方式来抑制肿瘤部位新生血管的形成，从而切断肿瘤组织营养供给，达到遏制肿瘤生长的作用[7-8]。药代动力学研究显示，索拉非尼蛋白结合率在99.5%左右，平均相对生物利用度在38%～49%，平均消除半衰期为25～48 h，口服后3 h 内即可达到最大血药浓度，且重复给药7 d 后即可达到稳态血药浓度，可对肿瘤细胞生长、分化与浸润产生持续性抑制作用[9]。另外，正常进食对口服索拉非尼的影响较小，但高脂饮食会使索拉非尼的吸收率降低29%左右[10]。因此，索拉非尼在临床使用时常常建议患者空腹或伴低脂、中脂饮食服用，有利于确保药物的有效吸收及药效发挥，最终达到最佳抗肿瘤效果。

2 索拉非尼治疗BTC 的具体机制

有研究已经证实，BTC 发生与发展涉及多个信号通路，其中以RAS 信号通路、蛋白酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信号通路、RAF/NEK 信号通路等较为常见[11-12]。另外，多种细胞因子也被证实可参与到BTC 的发生与发展中，其中VEGF 可通过介导血管新生过程来调节肿瘤细胞的生长、侵袭与转移，促进疾病恶化[13]。而索拉非尼作为一种新型口服抗肿瘤药物，具有对抗多个分子靶点的作用，可通过抑制与BTC 发生与发展有关的肿瘤血管及肿瘤细胞多个靶部位的方式，起到抑制抗血管生成及肿瘤增殖的双重作用，从而达到抑制疾病恶化，延长患者生存期的目的[14]。一项对美国国立综合癌症网络关于肝胆癌指南的分析报告也指出，索拉非尼是晚期肝胆癌患者的全身治疗选择之一，可通过多个基因突变位点发挥良好的抗肿瘤作用[15]。现就索拉非尼在BTC 治疗中的具体作用机制进行逐一分析。

2.1 抑制RAS 信号通路

RAS 蛋白是三磷酸鸟苷酸酶蛋白超家族的一员，可通过与胞苷三磷酸或二磷酸鸟苷酸相结合，在活化与非活化状态之间转换，并作为分子开关激动下游BRAF、ARAF、CRAF 等RAF 蛋白激酶及磷脂酰肌醇-3-激酶等，触发细胞生长、分化信号传导，影响细胞增殖、分裂、凋亡等过程[16-17]。李学鹏等[18]研究指出，RAS 基因突变及相关信号通路的激活会促使胆管细胞生长、分化信号过度传导，加速细胞周期进程，促使细胞周期蛋白D1的表达，推动细胞从G1期进入S 期，引起细胞增殖失控，进而导致胆管癌的发生。另外，RAS 信号通路的激活还可上调基质金属蛋白酶2 及胰岛素样生长因子-1 受体的表达，促进细胞外基质的降解，增强肿瘤细胞侵袭能力及细胞转移的可能性，最终导致疾病恶化[19]。因此，靶向抑制RAS 信号通路可能对BTC 的增殖、浸润与转移过程产生抑制作用，阻碍疾病进展，减轻患者临床症状。索拉非尼作为一种多激酶抑制剂，已被研究证实对RAS 信号通路具有较强的抑制作用，可阻断肿瘤细胞周期进程，阻碍肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞产生凋亡，并能降低基质金属蛋白酶2、胰岛素样生长因子-1 受体的表达，阻碍细胞外基质降解，从而缩小肿瘤体积，并降低肿瘤浸润、侵袭能力，最终达到良好的抗肿瘤效果[20]。2010 年，一项动物实验发现，索拉非尼可缩小胆管癌移植瘤裸鼠肿瘤体积，且药物使用剂量越大，肿瘤体积缩小越多[21]。由此可见，索拉非尼能通过抑制RAS 信号通路对BTC 产生直接抑制、杀灭的效果。但既往研究中较少分析不同剂量索拉非尼在胆管癌治疗中的安全性，今后还需前瞻性研究加以明确。

2.2 抑制JAK/STAT 信号通路

JAK/STAT 信号通路是多种细胞因子和生长因子在细胞内传递信号的共同途径，在细胞生长发育及稳态过程中必不可少，也与多种疾病的发生与发展过程密切相关[22-23]。赵冀安等[24]研究指出，JAK/STAT 信号通路的过度激活会导致STAT3 磷酸化，并介导细胞核内目的基因充当转录因子，促进肝内胆管细胞异常分化与增殖，形成肿瘤细胞，同时能通过促进血管生成的方式为肿瘤细胞生长提供更多养分，并能通过机体免疫应答的调节作用促使肿瘤细胞出现免疫逃逸，最终导致肝内胆管癌的发生与发展。索拉非尼作为多靶点的抗肿瘤药物，可对JAK/STAT 信号通路相关蛋白STAT3 的磷酸化产生抑制作用，从而避免STAT3 的激活及向细胞核的转运，阻断细胞因子及生长因子受体信号由细胞外向细胞内的传送，最终抑制肿瘤细胞的增殖与分化，并阻碍新生血管的形成，促进肿瘤细胞凋亡。程秀莲等[25]研究中将不同浓度索拉非尼加入人肝癌细胞株中进行培养，结果发现，索拉非尼能明显降低人肝癌细胞株中JAK2 及STAT3 微小核糖核酸与蛋白的表达，且肿瘤细胞株可得到明显抑制。由此可见，JAK/STAT 信号通路是索拉非尼的一个重要作用靶点，其可通过该信号通路对BTC 产生良好的抑制效果。

2.3 抑制与VEGF 有关的酪氨酸激酶受体

VEGF 属于血小板源性生长因子超家族，是血管生成调控网络关键的介导因子，可通过与其受体相结合来诱导受体磷酸化，进而激活不同的信号传导通路，调控内皮细胞增殖及微血管形成过程[26]。研究报道，VEGF 与不同受体相结合产生的功能也有所不同，其中VEGFR-2 可促进内皮细胞的有丝分裂与迁移，VEGFR-3 可调节肿瘤淋巴管的生成，二者在肿瘤细胞的形成与发展过程中具有重要作用[27]。李金海等[28]研究指出，肝内胆管结石相关肝内胆管癌患者组织中VEGF 阳性表达率较肝内胆管结石患者高，且阳性表达率越高，肿瘤分期越高，患者预后越差。索拉非尼作为一种多激酶抑制剂，不仅能对肿瘤细胞中的多靶点活性产生抑制作用，还能对VEGF 有关的酪氨酸激酶受体VEGFR-2、VEGFR-3 等产生抑制作用，减少血管内皮细胞上VEGFR-2、VEGFR-3 等的表达，从而降低VEGF 与其受体的结合程度，阻断肿瘤新生血管的形成，减少肿瘤细胞血供及养分供应，使肿瘤细胞缺血、缺氧死亡，最终达到抑制肿瘤生长、诱导肿瘤细胞凋亡的目的[29]。Koch 等[30]监测了肝内胆管癌患者采用索拉非尼治疗后肿瘤生长情况，结果发现索拉非尼可阻碍肿瘤血管生成，从而对肿瘤细胞生长产生显著的抑制效果。可见，索拉非尼通过抑制VEGF 相关酪氨酸激酶受体来阻碍肿瘤血管的生成，从而对BTC 的增殖与浸润、转移产生良好的抑制效果。

3 索拉非尼治疗BTC 的局限性

虽然索拉非尼已被多项体外实验及临床试验证实，可通过直接作用于肿瘤细胞相关信号通路或通过抑制VEGF 相关结合蛋白的方式阻碍肿瘤生长，诱导肿瘤凋亡，对BTC 具有良好的治疗效果。但近年来相关研究发现，肿瘤细胞凋亡抵抗、自噬、肿瘤干细胞生成、上皮-间充质转化、肿瘤微环境及关键信号通路等多种因素相互作用可能会导致肿瘤细胞对索拉非尼产生耐药性，从而降低治疗效果，增加患者预后不良风险[31]。Lozano 等[32]研究发现，人有机阳离子转运蛋白1 型可通过介导胆管癌患者对索拉非尼摄取受损来降低机体对药物的敏感性，使机体产生耐药性，最终导致肿瘤生长无法得到有效抑制，降低治疗效果。另外，陈国想等[33]研究也发现，非编码RNA可通过调控自噬相关蛋白4B 的表达、激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B 信号通路等方式来促进肿瘤细胞出现保护性自噬，降低肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性，使机体出现耐药性。可见，虽然索拉非尼在BTC 的治疗中具有确切的效果，但机体对药物产生的耐药性限制了其临床应用，如何提高肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性，确保药效的充分发挥是未来临床需要探究的重点与难点所在。

4 小结与展望

索拉非尼作为一种多靶点抗肿瘤药物，在BTC的治疗中效果确切，可通过对RAS 信号通路、JAK/STAT 信号通路的调控作用抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡；同时还能通过对VEGF 相关酪氨酸激酶受体表达的抑制阻碍VEGF 与其受体的结合过程，从而对肿瘤微血管的生成进行抑制，影响肿瘤血供与营养供给，促进肿瘤细胞凋亡。但是BTC 患者在索拉非尼治疗过程中可能出现耐药性，会降低治疗效果，影响患者预后，这也在一定程度上制约了其在临床上的使用。今后可基于人有机阳离子转运蛋白1 型的基因表达、非编码RNA 表达等多种途径进一步探究潜在有用的化学增敏策略，以改善BTC患者对索拉非尼的反应性，提高治疗效果，增加患者临床获益。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。