类淋巴系统在中枢神经炎症相关疾病中的研究进展

王 迪 赖夏薇 池宇卿 谢海辉

1.广东医科大学第一临床医学院，广东湛江 524023；2.南方医科大学第一临床医学院，广东广州 510515

类淋巴系统，主要由血管周围间隙（perivascular space，PVS）及星形胶质细胞足突末端水通道蛋白组成，其具有清除代谢废物，维持神经系统体液稳态与免疫监测功能[1-2]。中枢神经系统炎症引起的炎症反应可能会损害类淋巴系统，导致脑内的细胞因子与炎症介质清除减少、液体稳态失衡、神经元损伤，引起类淋巴系统内液体流动障碍，加重相关疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、抑郁症、视神经脊髓炎等疾病的发生、发展，但具体发病机制尚未明确[3-4]。随着对类淋巴系统的深入研究，对中枢炎症相关疾病的发病机制有了新的认知，目前提出的类淋巴系统内靶向给药，改善其废物清除速率等治疗方案，有望成为新的治疗导向。现基于类淋巴系统的结构、生理功能及影响因素对中枢炎症相关疾病的发病机制及潜在的治疗方法进行综述。

1 类淋巴系统的结构和功能

脑脊液是包裹在人脑周围的一种清澈的血浆超滤液，长期以来一直被认为有助于大脑间质液的清除，glymphatic 系统的发现提出了新的液体流动途径[5]。glymphatic 系统是一个具有高度组织性的流体运输系统，通过3 个步骤完成。首先，脑脊液从蛛网膜下腔通过硬脑膜动脉的PVS 流入大脑；其次，通过动脉周围的间隙进入脑实质，此过程主要受脑脊液压力与动脉搏动调节；最后，脑脊液流经基底膜和星形胶质细胞足突末端水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4），在脑实质中与大脑间质液混合，从间质进入特定的静脉周围通路，并通过脑膜淋巴管排出，到达颈部淋巴系统[6-7]。类淋巴系统的主要功能是清除大脑代谢废物，维持中枢神经系统的稳态及免疫监视。glymphatic系统的功能受睡眠和清醒周期、衰老过程及遗传因素影响[8]。

2 glymphatic 系统与中枢神经炎症相关疾病

2.1 AD

AD 的特征是β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）过量沉积，其前体是淀粉样前体蛋白（amyloid precusor protein，APP）[9]。它是遗传性AD 的主要致病因素，在AD 中，可以观察到Aβ，以及与过度磷酸化tau 蛋白的神经纤维缠结[10]。类淋巴系统的结构和功能改变如衰老引起的生理性改变影响脑内有害蛋白转运速率，AQP4 的缺失影响脑内液体流动与AD 的病理、生理机制密切相关。

2.1.1 衰老AD 淀粉样变晚期glymphatic 功能受损，星形胶质细胞病变和淀粉样蛋白沉积导致脑脊液内流减少，影响脑内正常液体流动，加重AD 神经炎症反应[11]。随着年龄的增长，类淋巴系统的脑脊液流动减慢，动脉硬化导致动脉搏动性降低，从而导致动脉周围脑脊液进入实质减少，物质清除速率降低[2]。此外，由于老年人非快速眼动睡眠时间短，睡眠结构和深度的中断影响脑内液体流动和蛋白质废物的清除，导致神经退行性疾病发病率增加和病程加速[12]。随着年龄的增加，各项生理机制逐渐衰退，也成为了类淋巴系统结构和功能改变的重要因素，反之，通过改善血管弹性、睡眠质量、免疫系统等提高类淋巴系统内物质转运效率也为临床治疗方案的研发提供了新方向。

2.1.2 AQP4 AQP4 是类淋巴系统的组成结构。在AD 的双敲击小鼠模型中，通过插入小鼠-人突变型APP 和人突变型早老蛋白1（presenilin-1，PS1）增强了Aβ 斑块的形成，与表达AQP4的APP/PS1 小鼠比较，敲除AQP4 可导致Aβ 的实质清除率降低[13]。AQP4 的缺失导致在星形胶质细胞的血管足突末端表达的水通道蛋白的遗传缺失也会降低glymphatic 功能和Aβ 清除[14]。因此，AQP4 也可能通过对Aβ 的炎症反应的调节或其他尚未确定的机制发挥保护功能，AQP4 与AD 神经病理学之间的相互作用可能与生物标志物或影像学的早期改变有关，在AD 过表达Aβ（APP/PS1）的动物模型中，与久坐不动的动物比较，成年小鼠接触跑步轮会增加类淋巴系统内流，降低细胞外Aβ 和神经炎症水平，从而提高可塑性和认知能力[15]。APP/PS1转基因动物敲除AQP4 后，自主跑轮对空间学习记忆的改善作用被抵消[16]。综上，体育锻炼对类淋巴系统功能的增强与AQP4极化表达的增加有关。改变生活方式因素可以调节年轻成年小鼠的类淋巴系统的功能，但对老年大鼠的影响尚不明确，需进一步研究探索。因此需要更多的相关研究了解类淋巴系统和AD 潜在的联系。

2.2 重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）

MDD 是一种严重的情绪障碍，其特征是缺乏快感和精力丧失，通常表现为情绪低落和兴趣丧失[17]。然而抑郁症的病理特征为广泛的神经炎症。研究发现，活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成增加激活小胶质细胞中的炎症小体如炎症小体3，产生炎症细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β 和肿瘤坏死因子-γ 导致MDD[18]。而glymphatic 系统功能障碍可能导致神经退行性疾病，其部分原因是ROS 和炎症的清除减少及睡眠障碍[19]。因此推测类淋巴系统功能障碍也通过炎症因子聚集，诱发中枢神经炎症反应而影响MDD 进程。最近动物研究表明，在抑郁症动物模型中AQP4 和星形胶质细胞的表达下调导致炎症介质清除速率下降[20]；但抗抑郁药物可通过促进AQP4 和星形胶质细胞表达而缓解症状，且治疗效果在AQP4 敲除型小鼠中受到抑制[21]。因此，类淋巴系统中的AQP4，及其引起的炎症反应可能是MDD 的1 个重要因素，但清除ROS 与炎症因子的具体机制尚未明确，未来可能通过增加类淋巴系统的清除能力为MDD 治疗提供新的方向。单胺是清醒和睡眠的主要神经递质，类淋巴系统在睡眠时异常活跃，通过去甲肾上腺素释放可降低类淋巴系统内物质转运效率，增加有害物质积累[22]。最近有研究发现，慢性应激反应诱导的去甲肾上腺素释放可以降低AQP4 的极化，在星形胶质细胞中表达下调，抑制淋巴系统功能，诱导氧化应激和炎症，导致抑郁症的发生[23]。因此，改善脑内单胺类物质也可通过影响睡眠与觉醒间接影响类淋巴系统功能，但具体机制尚未明确。MDD 和类淋巴系统的研究局限在动物实验层面，通过glymphatic 实现炎症因子及ROS 的清除，进而改善MDD 仍需更多的临床研究，但对未来MDD 药物的开发及给药方式的革新提供了新思路。

2.3 视神经脊髓炎

视神经脊髓炎主要的免疫损伤靶点是AQP4，对星形胶质细胞的免疫反应发生在PVS，且PVS 和AQP4 是类淋巴系统的重要组成部分[24]。此外，自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病、Behçet 的病例报告中同样发现扩大的PVS 中炎症因子浸润[25-26]。因此，扩大的PVS 中炎症细胞因子浸润与视神经脊髓炎等神经炎症相关性疾病病因相关，其可能是炎症因子脑内循环的途径，有效的干预扩大的PVS 可能成为视神经脊髓炎的治疗新方法。星形胶质细胞上的抗AQP4 抗体会损害视神经脊髓炎中脑脊液从PVS 流入神经纤维网，引起中枢神经系统中废物和促炎性细胞因子的清除减少[27]。目前，根据PVS 内液体流动特点，使用沿PVS 弥散张量成像分析（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space，DTI-ALPS）指数可量化评估PVS 内水扩散率[28]。研究证实，脑内类淋巴系统功能发生障碍时可造成PVS 通路受阻，出现ALPS 指数减低。DTI-ALPS 是非侵入性的磁共振成像方法，可用于可视化脑内类淋巴系统循环功能障碍[29-30]。DTI-ALPS 与视神经脊髓炎具有一定的相关性，但是用于诊断疾病的精准度有待进一步研究。因此，glymphatic 系统和扩大的PVS 在视神经脊髓炎的发病机制中可能发挥更重要的作用，DTI-ALPS 可以为探究视神经脊髓炎病理生理机制提供依据，为脱髓鞘疾病临床诊断与治疗效果提供新的思路。

3 小结

类淋巴系统在中枢神经炎症相关疾病中起重要作用，通过调节脑内液体流动，参与代谢废物清除，进行免疫监测等功能影响AD、视神经脊髓炎、抑郁症等疾病的进程。类淋巴系统结构受损及功能紊乱与疾病的发生、发展密切相关，但也为临床治疗提供新的方向，目前，通过类淋巴系统内靶向给药在动物模型中被证实可以通过改善类淋巴系统而延缓疾病进程，为相关药物走向临床奠定了良好的基础。尽管类淋巴系统在中枢神经炎症相关疾病的研究日益增多，但在机制和治疗方面仍处于起步阶段，还需更多的研究对类淋巴系统的功能和内在机制进行深入探讨，随着进一步对信号通路的研究，未来有望开发相关靶向药物及影像学诊断指标，并应用于临床，为早期疾病防治提供指导依据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。