复方葡萄籽油软胶囊制备工艺研究

米彩霞，张 静

（1. 银川能源学院，宁夏 银川 750100；2. 宁夏农产品质量标准与检测技术研究所，宁夏 银川 750021）

葡萄籽油具有抗癌、抗氧化、清除体内自由基、延缓衰老、防治高血压及动脉粥样硬化、维持成年人血脂平衡的功能[1]。异甘草素具有抗肿瘤、抗哮喘、抗氧化、抗病毒等活性[2]。花青素又是纯天然的抗衰老营养补充剂，在欧洲被称为“口服的皮肤化妆品”，具有抗心血管疾病、抗变异、抗肿瘤、抗过敏、改善视力、保护胃黏膜等多种功效[3-4]。葡萄籽油主要成分以不饱和脂肪酸为主，容易氧化，而将添加了异甘草素和原花青素的葡萄籽油滴制成软胶囊既提高了其储存时间，又增加了其功效。

1 材料与方法

1.1 仪器与材料

仪器：DWJ-2000S 型多功能滴丸试验机，烟台百药泰中药科技发展有限公司产品；智能溶出仪；BS224S 型电子分析天平，赛多利斯科学仪器有限公司产品；Tu-1810 型紫外可见分光光度计，北京普析通用仪器有限责任公司产品；DHG-9701 型电热恒温干燥箱，上海精宏实验设备有限公司产品。

材料：软胶囊内容物（以葡萄籽油为主要内容物，辅料为异甘草素+原花青素，助悬剂为蜂蜡，润湿剂为吐温，抗氧化剂为维E），实验室研制；柠檬黄（食品级），广州天阳泰天然色素有限公司提供；丙三醇（分析纯），烟台市双双化工有限公司提供。

1.2 试验方法

1.2.1 软胶囊胶皮的研制

（1） 不同明胶和甘油比例对胶皮性质的影响。以不同比例明胶和甘油制作明胶胶片，从胶液黏性、胶皮外观、软硬度、弹性考查胶皮性质。以1%柠檬黄为指示剂，改变明胶和甘油比例制作胶皮，测定胶皮溶出速率。溶出度的测定方法依据《中国药典》2010 年版二部拟增修订附录—溶出度测定方法。

不同比例明胶和甘油的胶皮配方见表1。

表1 不同比例明胶和甘油的胶皮配方/g

（2） 添加不同高分子材料对胶皮溶出速率的影响。

添加不同高分子材料的胶液配方见表2。

表2 添加不同高分子材料的胶液配方/g

（3） 遮光剂对胶皮溶出速率的影响。原花青素是光敏性物质，且胶囊的内容物颜色较深，所以胶皮中需添加TiO2作为遮蔽剂，为了提高其美观性，易于病人接受，还需添加适量色素，作为增色剂。

不同TiO2含量的配方见表3。

表3 不同TiO2 含量的配方

（4） 溶胶温度对胶粒崩解时间的影响。软胶囊常见的问题是崩解迟缓现象，这主要是由明胶老化发生交联反应而引起。熬胶温度大于80 ℃，明胶容易老化，影响胶囊的崩解时间。分别选用50，60，70，80，90 ℃熔融的胶液滴制成实心胶粒，考查不同溶胶温度对胶粒崩解时间的影响。胶粒崩解时间的测定依据《中国药典》2010 年版二部拟增修订附录崩解时限检查法，将胶囊置于吊篮玻璃管中，于人工胃液（无胃蛋白酶） 中启动崩解仪进行检查。取已制成小试样品6 粒，以37 ℃水为介质，在加有挡板条件下，检查胶粒崩解时间。

1.2.2 复方葡萄籽油软胶囊滴制工艺研究

影响软胶囊滴制的因素有很多，以内容物药液和胶液温度选择、滴速的选择、滴距的控制、冷凝液的温度、干燥工艺条件方面的因素对软胶囊的滴制工艺进行考查。

1.2.3 复方葡萄籽油软胶囊质量标准考查

对滴制好的软胶囊依据《中国药典》2010 年版一部拟增修订附录I L 胶囊剂，从软胶囊外观形状、装量差异、崩解时限及异甘草素含量方面对复方葡萄籽油软胶囊进行质量考查。

1.2.4 复方葡萄籽油软胶囊稳定性考查

参照《中国药典》2010 年版二部拟增修订附录XIXC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，通过加速试验、光照试验、室温留样及贮藏条件试验4个方面，对复方葡萄籽油软胶囊进行了初步稳定性考查。

过氧化值测定参照GB/T 5538—2005《动植物油脂过氧化值测定》，酸价测定参照GB/T 5530—1998《动植物油脂酸价和酸度测定》。

2 结果与分析

2.1 软胶囊胶皮处方

2.1.1 不同配比明胶和甘油制得胶皮的性质

不同配比的明胶和甘油对胶皮性质的影响见表4。

表4 不同配比的明胶和甘油对胶皮性质的影响

由表4 可知，明胶和甘油比例过小，制得的胶皮太硬，弹性较差，而比例过大制得的胶皮又太软，容易黏连，都不适合滴制软胶囊，根据试验选择明胶和甘油配比为1∶0.25 ～1∶0.50 时较为合适。

不同配比明胶和甘油的胶皮溶出速率常数见表5。

表5 不同配比明胶和甘油的胶皮溶出速率常数

由表5 可知，不同配比的明胶和甘油对胶皮的溶出速率有显著影响。明胶和甘油配比为1∶0.70时，溶出速率最大，但是由表4 可知1∶0.70 配比制得的胶皮较软，容易黏连，不适合滴制胶囊，而明胶和甘油配比大于1∶0.25 时，胶皮较硬，溶出速率小。通过综合比较，明胶和甘油配比为1∶0.50 时，制得的胶皮软硬适中，弹性较好，溶出速率高，故选用1∶0.50 配比的明胶和甘油作为胶囊配方。

2.1.2 添加不同高分子材料制得胶皮的溶出速率常数

添加不同高分子材料的胶皮溶出速率常数见表6。

表6 添加不同高分子材料的胶皮溶出速率常数

由表6 可知，加入B，D 不但不能提高胶皮的溶解速率，反而可能阻碍胶皮的溶解；加入适量A，F和C 可适当提高胶皮的溶出速率，其中加入C 的影响最为显著，从熬胶过程来看，加入A，F 的胶液流动性差，分散不均匀，而加入C 熬制的胶液流动性好，胶液透明，适合软胶囊的滴制。综合考虑，选用C（PEG-400） 作为辅料添加。

2.1.3 添加不同含量遮光剂制得胶皮的溶出速率

添加不同含量TiO2的胶皮溶出速率常数见表7。

表7 添加不同含量TiO2 的胶皮溶出速率常数

由表7 可知，胶皮的溶出速率随TiO2含量不同，呈现不规则变化。TiO2含量为1.0%时，胶皮的溶出速率最大，但影响滴制效果。因此，选择TiO2添加量0.4%，辅以天然提取色素香芋紫共同使用。

2.1.4 溶胶温度对胶粒崩解时间的影响

不同溶胶温度制得胶粒的崩解时间见表8。

表8 不同溶胶温度制得胶粒的崩解时间

试验过程中，溶胶温度太低，熬胶时间较长，胶液效果不好，胶粒崩解时间长；温度太高，明胶易交联老化；温度为70 ℃，胶液效果好，胶粒崩解时间短。因此，选用70 ℃为溶胶温度。

2.2 软胶囊滴制工艺

2.2.1 内容物药液和胶液温度选择

混悬液温度：从药液分散性、黏度和滴制效果方面对不同温度的混悬液进行考查。

不同温度的混悬液对滴制效果的影响见表9。

由表9 可知，混悬药液温度高于50 ℃后混悬液分布不均匀，包裹效果不佳；温度低于20 ℃，混悬液流动性差；温度为30 ℃时，滴制效果最佳，且混悬液含有热不稳定性药物，所以温度不能太高，故选择混悬液温度为30 ℃为宜。

2.2.2 胶液温度

胶液温度低，流动性差；温度过高，不利于胶囊冷却成型，且胶皮容易老化，故选择胶液温度在70 ℃为宜。

2.2.3 滴速的选择

通过控制药液的流速和胶皮的滴速，滴取规定大小的软胶囊。通过试验探索，选择药液进样量为10 mL/min，胶液滴速为30 滴/ min。

2.2.4 滴距的控制

当冷凝液（液体石蜡） 液面低于滴头高度时，滴制的胶囊颗粒偏小，不满足滴制要求，当液体石蜡没过滴头较多时，滴制胶囊下降较慢，堆积在一起，产生不符合规格的产品。通过试验探索当液体石蜡没过滴头下端0.5 cm 时，通过控制滴速可产生较为理想的复合葡萄籽油软胶囊。

2.2.5 冷凝液的温度

冷凝液温度的控制对胶囊成型是很关键的一步。试验所用滴丸机采用制冷循环系统，通过试验制冷温度选择4 ℃效果最为理想。当制冷温度过低时，滴制的胶囊还没有通过表面张力形成球形[5]，就被冷凝成型，形成拖尾或带有气泡现象且能耗较大。管口另设有加热装置，调节管口温度。管口冷凝液温度较高时，胶囊在冷凝液中下降的过程，容易黏连且形成的胶囊较软，成型效果不理想。通过试验，管口温度选择30 ℃时，滴制胶囊效果较好。

2.2.6 干燥工艺条件

滴制的软胶囊表面附有大量液体石蜡需要擦洗，但是刚滴制出的软胶囊相对较软，需要干燥定型后才能擦洗，所以软胶囊的干燥需要分步2 次干燥。

（1） 第1 次干燥。将滴制好的胶囊软在鼓风干燥箱内18 ℃条件下烘焙4 h 定型。

（2） 洗丸。经过第1 次烘焙的胶囊分用75%和95%的食用酒精依次洗涤，用纱布擦干。

（3） 第2 次干燥。经过洗涤后的软胶囊在干燥箱内20 ℃条件下烘焙24 h。

2.3 软胶囊质量标准考查

2.3.1 性状

本品为复方葡萄籽油软胶囊，内容物为棕黄色黏稠状液体，气香，味辛。

2.3.2 装量差异

依据《中国药典》2010 年版一部拟增修订附录I L 胶囊剂，随机抽取胶囊20 粒，分别精密称定质量，倾出内容物，乙醚涮洗囊壳，挥干壳壁乙醚，再分别精密称定囊壳质量，测得胶囊平均装量，评价是否符合药典规定。

药品的装量差异检查结果（n=20） 见表10。

表10 药品的装量差异检查结果（n=20）/g

装量差异限度为0.124 9～0.102 1 g，由结果可知，滴制胶囊符合国家标准对软胶囊装量差异的规定，都在平均装量的±10%以内。

2.3.3 异甘草素含量测定

内容物异甘草素含量测定：取软胶囊1 粒称其质量，取出内容物，加入一定量无水乙醇10 mL，超声2 min，静置5 min，分离不溶物，将溶液稀释成一定的浓度，备用。

软胶囊异甘草素含量见表11。

表11 软胶囊异甘草素含量/mg·g-1

软胶囊内容物中异甘草素平均含量为4.42 mg/g，胶囊的平均装量为0.113 5 g，则复方软胶囊中异甘草素的含量为0.50 mg /粒。

2.3.4 崩解时限检查

依据《中国药典》2010 年版二部拟增修订附录崩解时限检查法，将胶囊置于吊篮玻璃管中，于人工胃液中启动崩解仪进行检查。取供试品3 批，每批6 粒，以37 ℃水为介质，在加有挡板条件下，检查胶粒崩解时间。

软胶囊的崩解时间考查结果见表12。

表12 软胶囊的崩解时间考查结果t/min

结果表明，样品的崩解时间均在规定的范围（60 min） 内。

2.4 软胶囊稳定性考查

2.4.1 加速稳定性试验

高温高湿试验：参照药物稳定性试验指导原则，模拟市售包装，密封于塑料瓶中，于温度（40±2） ℃，相对湿度（75±5） %条件下放置15 d，第0 天，第5 天，第10 天，第15 天分别取样1 次。按照药典方法考查样品形状、崩解时限，过氧化值、酸价、含量等指标。

软胶囊高温高湿试验结果见表13。

表13 软胶囊高温高湿试验结果

由加速试验可知，软胶囊异甘草素含量、过氧化值、酸价无明显变化，崩解时间相对延长，但依然在规定范围（60 min） 内。

2.4.2 光照试验

分别将复方葡萄籽油软胶囊放在阳光直射下、室内自然光和阴暗处放置10 d，分别测定酸价、过氧化值和异甘草素含量的变化，各个考查指标无明显变化。

软胶囊光照试验结果见表14。

表14 软胶囊光照试验结果

2.4.3 室温留样试验

考查胶囊在室温下放置3 个月的稳定试验，各指标无明显变化。

软胶囊留样试验结果见表15。

表15 软胶囊留样试验结果

2.4.4 不同贮藏条件对胶囊崩解时间的影响

不同贮藏条件的软胶囊崩解时间结果见表16。

表16 不同贮藏条件的软胶囊崩解时间结果

软胶囊在室温、4 ℃条件下贮藏崩解时间接近，而在40 ℃时，崩解时间明显延长，证明温度对软胶囊制剂稳定性影响很大，需低温贮藏。

3 结论

试验结果表明，复方葡萄籽油软胶囊胶皮的最优处方为明胶与甘油比例1∶0.5，高分子材料PEG-400 为辅料，遮光剂TiO2添加量0.4%，溶胶温度70 ℃。通过试验得软胶囊滴制最佳工艺为内容物药液温度30 ℃，胶液温度70 ℃，药液进样量10 mL/min，胶液滴速30 滴/ min，滴距为液体石蜡没过滴头下端0.5 cm，冷凝液的温度：制冷温度4 ℃，管口温度30 ℃。按照国家标准对滴制的软胶囊进行考查，得出软胶囊各项指标均符合国标要求。