大麻二酚递送体系的研究进展

谢 洋,隋 新,李 鹏

(黑龙江省科学院高技术研究院,哈尔滨 150020)

大麻二酚(Cannabidiol,CBD)是从大麻中提取的一种天然化合物,本身不具有精神活性,基本无毒副作用[1-2]。CBD具有抗癫痫、镇痛、神经保护、抗焦虑、抗抑郁、抗氧化和抗炎等多种活性作用,故受到广泛关注[3-5]。通常,口服是CBD给药的首选途径,但由于其多态性、水溶性差(0.1 μg/mL)及首过效应,CBD口服生物利用度有限(9%～13%)[6-7],因此开发合适的CBD制剂以提高其口服生物利用度和药效势在必行。近年来,已有研究者在此领域做了大量工作,本研究综述了提高CBD水溶性及改善其生物利用度的纳米递送体系。

1 聚合物颗粒

聚合物颗粒具有良好的控释特性、生物相容性、细胞毒性低、较高的生物利用度,作为药物递送载体具有巨大潜力。药物分子可被包裹在聚合物基体内或通过与聚合物发生共价偶联来嵌入聚合物[8]。但由于聚合物颗粒的体积和重量较大,需要高浓度的药物才能充分装载,这增加了副作用的风险。聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)和聚ε-己内酯(PCL)已被用于植物大麻素的包封。

PLGA是一种可降解的功能高分子化合物,被广泛用于设计纳米药物载体。Fraguas等[9]制备了负载CBD的PLGA纳米颗粒,以提高其对卵巢癌细胞的抗癌作用。合成的CBD纳米颗粒为球形,平均粒径为240 nm,zeta电位为-16.6±1.2 mV,包封率大于95%,能够在90d内保持物理稳定性。包裹在粒子中的CBD在96 h释放100%。对卵巢癌细胞(SKOV-3)的细胞摄取研究结果显示,负载CBD的PLGA纳米颗粒比游离的CBD IC50值更低。PCL具有生物相容性、可生物降解及缓释作用。Hernán等[10]制备了负载CBD的PCL颗粒,其颗粒大小适合进行肠外给药,最佳载药量为8%～17%,包封效率较高,在活性方面与游离CBD效果相当。

2 脂基颗粒

脂质是两亲分子,包含亲水性和疏水性区域,在水溶液中能够自组装形成聚集体或胶体纳米粒子。近年来,以脂质为基础的胶体颗粒作为亲脂性生物活性分子的递送载体得到了广泛研究[11-13]。脂质基纳米药物传递系统(LNDS)利用生理pH值不带明显正电荷的脂质,改善了药物代谢动力学,提高了半衰期,促进了药物在肝脏、肿瘤等靶向组织的积累。此外,对外界环境变化的高度适应性使其在体内能更好地保持稳定性。由于LNDS具有较低的细胞毒性和免疫原性,可减少药物对机体的免疫刺激,从而降低免疫反应。LNDS在制备过程中可采取大规模生产方式,生产效率高,成本相对较低。但LDNS也存在一些缺陷,如由于储存过程中脂质结晶而导致包埋药物泄漏,由于制剂的高含水量可能会使包封效率降低。为了解决稳定性问题,研究者正在探索新的制备方法和材料,以提高LNDS的稳定性和使用寿命,如优化制备工艺、选择适宜的稳定剂等方式。

2.1 脂质纳米胶囊(LNC)

LNC是由天然或合成脂质材料制成的纳米尺度的囊泡,属于新型纳米药物递送系统。通常以中链甘油三酯(MCT)为核构成药物储层封装亲脂性药物,外面包裹一层刚性表面活性剂外壳以提高胶囊的稳定性[14]。LNC不仅能够控制药物的释放速度,提高生物利用度,还可通过对脂质材料设计及表面修饰,使LNC具有靶向特定组织或病变能力,从而提高药物疗效并降低副作用。Aparicio-Blanco等[15]将CBD包埋在脂质纳米胶囊(LNCs)中,研究其对胶质母细胞瘤细胞(U373MG)的抗癌活性,结果表明,与游离CBD相比,CBD纳米胶囊IC50升高,且对U373MG细胞有抑制作用。

2.2 纳米结构脂质(NLC)

NLC是目前比较前沿的纳米递送系统,用于保护包埋物免受环境因素(如氧、光、湿度和 pH)的影响,以提高其稳定性。NLC可作为纳米给药系统起到运输和保护药物的作用,应用于医药领域。可控制包埋物质的释放速度,应用于化妆品中。可作为口服运载体系,在人体胃肠道消化过程中对包埋物进行保护、控释,提高生物利用率等[16-17]。NLC的生物毒性小且稳定性高,能够减少活性成分在贮存过程中的泄露。Matarazzo等[18]制备了经鼻给药的CBD-NLC,粒径小于200 nm,具有良好的药物包封率,可提高CBD的生物利用度,对化疗引起的神经性疼痛小鼠具有改善作用。秦尧等[19]通过高压均质法制备了CBD-NLC,载药量9.8%,包封率95.5%,提高了CBD 的有效利用度,具有良好的稳定性。将CBD-NLC应用于祛痘乳膏中,皮肤测试结果良好。

2.3 纳米乳液(NE)

NE配方由油、水和表面活性剂组成,通过高强度超声波或高压均质等工艺制备。由于体积小,NE在热力学上是稳定的,并已被用于输送各种亲脂化合物。研究表明,用维生素E醋酸酯、乙醇、吐温 20及蒸馏水制备的CBD-NE可改善其在肠道内的吸收,增加血液中的CBD浓度。Leibtag等[20]使用吐温80/司盘80的混合物作为表面活性剂,采用高强度超声波处理法制备半透明的CBD-NE,实现了扩大化生产。Bello等[21]将CBD嵌入到以腰果酚为基础的囊状纳米系统中,利用腰果酚的抗氧化特性,使CBD能够在20 ℃稳定储存30 d以上。Nakanoa等[22]开发了一种CBD负载纳米乳配方,以改善其水溶性和口服吸收利用率。

2.4 自纳米乳化给药系统(SNEDDS)

SNEDDS主要由油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂组成,可为固体或液体制剂。当SNEDDS处于胃肠道内或适宜的环境下会自发乳化形成直径小于200 nm的乳剂。SNEDDS作为一种改善高亲脂性化合物的溶解度和药代动力学特性的给药系统受到了极大关注。Knaub等[23]比较了两种配方技术制备的SEDDS-CBD发现,VESlsorb配方是一种耐受且有效的给药系统。

3 醇质体

醇质体体系由磷脂、高浓度乙醇和水组成,可以封装亲水性、亲油性和高分子量物质,近年来已成为经皮给药载体的研究热点。醇质体具有高效渗透、载体可调整、生物相容性好、稳定性好等优点,但也存在制备成本高、可能引发炎症及不易降解的缺点。Lodzki等[24]制备了CBD醇质体凝胶,可用来预防卡拉胶诱导的动物模型的炎症和水肿。

4 环糊精包覆

环糊精是一种天然的环状低聚糖,具有疏水的中心空腔,可溶解亲脂性药物,被广泛用于增强疏水药物的稳定性、水溶性及生物利用度,但在某些情况下仍可能显示出一定的肾毒性。研究者已经对CBD的环糊精包覆做了一些工作,用来改善其稳定性和药代动力学特性。Lv等[25]制备了3种环糊精包覆的CBD,研究了包合物的溶解度、结合能力及抗肿瘤活性。结果表明,与环糊精形成包合物后,CBD的水溶性和体外细胞毒性均得到改善。Chen等[26]通过不同链长的桥接环糊精(分别为-辛酸和硫代二丙酸)包封,进一步提高了CBD的水溶性(分别为42.38 mg/mL和28.34 mg/mL)。Li等[27]制备了两种CBD环糊精复合物,显著提高了CBD的水溶性,其清除 ABTS 自由基和 DPPH 自由基的能力也显著提高。

5 其他递送体系

除了上述类型,还有其他的CBD递送载体。Atsmon等[28]制备了CBD明胶微珠颗粒,增加了CBD的胃肠吸收。Artelo 公司将 CBD 与川芎嗪形成新型共晶体,提高了CBD的药学稳定性和溶解性。Koch等[29]制备了3种CBD固体制剂,分别以环糊精、聚合物KVA64和介孔硅为载体。结果显示,3种分散体制剂都能够显著提高CBD 的溶出速率,可稳定保存2个月以上。Söpper等[30]以二氧化硅负载CBD,通过添加黏附聚合物延长CBD在口腔黏膜的停留时间,最大限度地减少唾液洗涤作用造成的药物损失。

6 结束语

CBD具有多种药用特性。为了提高CBD生物利用度,讨论了不同类型的纳米药物递送系统。每种技术都有其优点及局限性,大多数方法都能有效包封CBD,提高其水溶性和生物利用度,其中具有爆发性释放的是脂质纳米颗粒,而SEDDS是应用最广泛的包封技术之一,可进行大规模生产。但CBD的纳米制剂仍处于研究阶段,现有的递送系统仍未完全解决CBD的应用难题,因此开发有效的CBD纳米递送载体是重要的研究方向。

CBD纳米递送载体需要具有良好的生物相容性和安全性,以确保其能够在有效传递药物的基础上不产生明显的副作用。为了将CBD准确地递送到病变部位发挥药效,需要提高载体的靶向能力,保证CBD纳米递送载体的稳定性,避免药物过早释放或被机体迅速清除。应研究开发高效的制备方法和大规模生产工艺,将CBD纳米递送载体应用于临床治疗,开发有效的CBD纳米递送载体需从多个方面进行深入研究,以推动CBD纳米药物的发展和应用。