中医药对免疫抑制剂治疗肺病不良反应干预策略

许敏 赵旭涛 张群

【摘要】 大多数免疫抑制剂对人体免疫系统没有选择性和特异性的抑制作用，因此会增加恶性肿瘤、感染、骨髓抑制等不良反应的发生率。而中医药干预不良反应有着较为明显的效果，在临床实践中采用中药联合免疫抑制剂的综合治疗也取得了一定的成效。本文主要综述应用免疫抑制剂后产生肺部不良反应的中医药干预，为进一步研究提供参考。

【关键词】 免疫抑制剂 不良反应 中医药 肺部疾病 免疫反应

Intervention Strategy of Traditional Chinese Medicine on Pulmonary Adverse Reactions of Immunosuppresant/XU Min， ZHAO Xutao， ZHANG Qun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： 183-188

[Abstract] Most immunosuppressant have no selective and specific inhibition on the human immune system， so they will increase the incidence of malignant tumor， infection， bone marrow supression and other adverse reactions. However， traditional Chinese medicine intervention has a relatively obvious effect on adverse reactions， and the comprehensive treatment of Chinese materia medica combined with immunosuppressant has also achieved certain results in clinical practice. This article mainly reviews the traditional Chinese medicine intervention of pulmonary adverse reactions after the application of immunosuppressant， and provides reference for further research.

[Key words] Immunosuppressant Adverse reaction Traditional Chinese medicine Pulmonary disease Immunology response

First-author's address： Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250014， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.041

免疫抑制剂是被广泛用于肿瘤、自身免疫性疾病和移植排斥反应治疗的免疫治疗药物。由于其靶点多、种类多、个体差异大、作用机制复杂等，被认为是恶性肿瘤和自身免疫性疾病患者的最佳选择。然而，随着这类药物的推广和使用，其毒副作用也在治疗过程中逐渐显现出来[1]。大多数的免疫抑制剂对免疫系统缺少特异性和选择性的靶向作用，可表现为既抑制免疫病理反应又同时破坏正常免疫反应[2]，导致感染、肿瘤、骨髓抑制等不良反应发生的概率增加。目前面对这些不良反应，现代医学也束手无策，免疫抑制剂成了一把双刃剑，使医生和患者都陷入了两难的境地。

近年来许多研究表明，有多种中药可以提高机体的免疫功能和造血功能，在临床实践中，中药与免疫抑制剂联合使用也取得了一定的效果。中医药干预免疫抑制剂带来的不良反应展现出了良好的优势。本文主要讲述免疫抑制剂所产生不良反应中肺部感染及肺部肿瘤的中医干预方法。

1 感染的中医药干预

使用免疫抑制剂会导致细胞免疫和体液免疫缺陷，增加机会性感染的风险，这与各种感染性肺炎、胸膜炎、肺移植受者术后感染和肉芽肿病的发生有关。感染的发生，与正气和邪气两方面有关。中医认为“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，疾病的发生与人体的免疫力密切相关，中医之“正气”正对应现代医学中的“免疫”一词。长期大量应用免疫抑制剂，势必会损耗机体的“正气”，此时“邪气”乘虚而入，肺居高位，又通过口鼻与外界相通，尤其疫病邪毒，最易首先犯肺，正气低下，无力对抗外邪，邪气肆意侵略而发为多种肺部感染性疾病。

1.1 中医扶正

尽管疾病种类繁多，病理机制各异，但从现代医学的角度来看，多伴有免疫系统功能紊乱。在漫长的中医药发展史上，中药一直是治疗疾病的主要方法。扶正祛邪、调和阴阳是中医最重要的治疗方法。

1.1.1 扶正中藥 补益类中药是免疫药理学乃至中药药理学研究最多的一类中药。尽管许多中药的免疫学机制目前尚未阐明，一些药物的免疫药理作用也有待重新认识，但大量研究表明，中药补益药对机体正常和病变的免疫功能具有广泛的影响，其中许多呈现双相性。例如：刺五加能减轻环磷酰胺的骨髓抑制和其他毒副作用，刺激小鼠骨髓中粒细胞祖细胞集落的形成，回升白细胞数量[3]。对抗癌药环磷酰胺等引起的白细胞减少，白术、枸杞、女贞子、熟地、鹿茸、党参、白芍等均具有一定的保护作用和恢复作用[4]。人参的活性成分人参多糖能提高白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-2（IL-2）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平，增强Th1细胞介导的抗炎免疫反应，改善机体的免疫调节功能[5]。灵芝也能明显增加健康人和白细胞减少症患者血液中的白细胞数量。此外，人参、黄芪和阿胶在一定程度上也有提高白细胞水平的作用。淫羊藿、白术、当归、枸杞子能增强网状内皮系统的吞噬功能，尤以补气药作用明显。麦冬、淫羊藿、丹参、女贞子等，可促进B淋巴细胞增殖，拮抗免疫抑制剂对B淋巴细胞免疫功能的抑制。另有白芍、灵芝、人参、黄芪等能增强受植物血凝素或刀豆球蛋白A刺激的淋巴细胞的增殖反应，增加T淋巴细胞的比例，拮抗氢化可的松和环磷酰胺对T淋巴细胞免疫功能的抑制，改变T淋巴细胞亚群的百分比[6]。中药茯苓、灵芝、云芝、枸杞、白芍、黄芪、当归和人参可激发IL-2的产生。此外，枸杞可增加白细胞介素-3（IL-3）的合成和释放，白芍、灵芝和云芝可增加白细胞介素-1（IL-1）的合成和释放。

1.1.2 扶正方剂 大多数扶正剂被认为具有免疫保护活性作用，这已被动物实验和临床观察所证实。此外，一些清热解毒、活血化瘀的剂型还具有免疫支持作用。例如，四君子汤中人参、白术、茯苓任意两三味药合用，药物之间有相加作用，可提高巨噬细胞的吞噬功能[7]。四君子汤的作用有利于胸腺功能的恢复，能促进脾细胞合成DNA和RNA，刺激细胞分裂，加速胸腺结构和功能的恢复。有研究表明，当归补血汤能显著提高T淋巴细胞转化率，当归补血汤注射液还能改善脑肿瘤术后患者的细胞免疫功能[8]。十全大补汤能明显提高腹腔巨噬细胞中C3b受体水平，增加巨噬细胞趋化性，增强血清溶菌酶的活力。此外，它还能提高混合淋巴细胞反应和杀伤性T细胞活性。生脉散能激活单核巨噬细胞的吞噬功能，对各种免疫抑制剂引起的机体免疫力下降有明显的激活作用。六味地黄汤水煎剂能拮抗脾脏和胸腺萎缩，促进抗体生成，并能中和环磷酰胺和地塞米松对淋巴细胞转化的抑制作用，此外，它还能增强自然杀伤（NK）细胞的活性，并可提高巨噬细胞的吞噬能力[9]。养阴清肺汤可明显提高巨噬细胞的吞噬功能和肺灌洗液中溶菌酶的含量。在环磷酰胺诱导的免疫缺陷小鼠模型中，它对淋巴细胞转化及空斑形成细胞形成有一定的促进作用。玉屏风散可显著增加小鼠溶血素和呼吸道分泌物中分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的产生，提高小鼠血清中免疫球蛋白G（IgG）和IgG1的水平。药理研究表明，玉屏风散增加了单核细胞的分泌及IgA、IgG水平，IgG通过与NK细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞在Fc受体水平上的相互作用，进而增加免疫清除率；此外，经玉屏风散治疗一定时间后，亦发现小鼠脾脏和胸腺重量增加[10]。有学者认为，小柴胡汤是通过提高巨噬细胞产生的IL-1水平而增强抗体的产生，以及推动Th细胞产生IL-2来促进T细胞增殖[11]。还有学者认为，小柴胡汤能增强NK细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）活性，诱导γ干扰素（IFN-γ）的产生而抑制肿瘤[12]。

1.2 中医祛邪

许多学者对中草药的抗病毒和抗菌作用进行了广泛的研究。中药对病原微生物有着不同的作用，有些不仅有广谱抗病毒作用，还有广谱抗菌作用。这使它们与只有抗病毒作用的西药和只有抗菌作用的抗生素截然不同。此外，就抗病毒和抗菌作用而言，病原体对中药产生耐药性的可能性较小，尤其是对复方中药，其中一些中药还具有协同作用[13]。此外，大多数具有抗病毒和抗菌作用的中药还有调节人体免疫系统的功能。

1.2.1 中药直接抗病毒抗菌作用 抗病毒中药可直接阻断病毒的吸附、转录、复制和释放[14]，从而抑制或灭活病毒，还可通过刺激干扰素的生成进行双向调节来增强机体免疫系统的功能，从而发挥抗病毒作用。此外，亦可刺激机体的新陈代谢，增强机体耐缺氧能力和应激能力。中药中的抗病毒药物有其各自的有效成分，可确保进行有效预防和治疗。例如，黄芩中含有抗氧化的黄芩苷和黄芩素，可治疗呼吸道感染[15]；甘草富含甘草酸和甘草多糖，可抑制肝炎病毒、艾滋病病毒和疱疹病毒。研究结果还表明，夏枯草多糖、穿心莲内酯和芦根多糖三种提取物是抗病毒中草药的主要活性成分，其歼灭作用比抗病毒药更强[16]。此外，黄酮类化合物还能抑制流感病毒的糖苷酶活性，抑制膜融合[17]。

许多研究表明，中药中的有效成分可改变细菌细胞膜的通透性，使经处理的有效成分或活性物质直接作用于菌体，通过改变细菌的代谢过程，或抑制细菌代谢所必需的酶的活性而抑制核酸和蛋白质的合成[18]，最终完成灭菌。例如，李建农等[19]观察了金黄色葡萄球菌在注射解热毒注射液后的超微结构变化，结果表明解热毒注射液的作用机理是直接作用于细胞壁，可使新生细菌失去细胞壁的保护，干扰细胞内高渗透压的维持，最终引起细菌内容物外溢，并可使细胞壁失去正常功能，干扰外界营养物质的吸收，终止细菌的新陈代谢，最终引起细菌的损伤和死亡，发挥中药的杀菌作用。黄芩中的有效成分黄芩苷具有抗菌、消炎和抗变态反应的作用。体外研究表明，黄芩苷对白念珠菌有很强的活性[20]。

抗真菌中药则通过抑制如β-1，3-葡聚糖合酶、几丁质合成酶和甘露聚糖及其复合物的合成，使其缺少参与细胞壁合成的物质，从而抑制真菌中蛋白质和核酸的合成[21]。如柠檬醛会对DNA造成不可逆的损坏，而大蒜素则会使蛋白质失活[22]。

1.2.2 中药与抗生素协同作用 中药与多种抗生素联合用于耐药性细菌感染的治疗，可增加抗生素活性，提高抗菌疗效[23]，减少抗生素用量和副作用，为解决耐药菌问题提供了新的理念和理论依据。治疗耐万古霉素肠球菌引起的感染时，在庆大霉素的基础上加入甘草提取物甘草酸，可降低该球菌对庆大霉素的耐药性。苦豆子中提取的槐黄烷酮G可抑制耐诺氟沙星菌株的NorA外排泵，與诺氟沙星合用，在杀灭金黄色葡萄球菌SA1199B菌株时有明显的协同作用。来自厚朴的厚朴酚B能与金黄色葡萄球菌两种常见的抑制靶点青霉素结合蛋白2a和青霉素结合蛋白4结合，降低金黄色葡萄球菌对青霉素的耐药性。杨子峰等[24]研究发现，板蓝根、黄芩和大黄能增强环丙沙星、青霉素、庆大霉素和头孢曲松对金黄葡萄球菌的抑制作用，特别是板蓝根、黄芩和环丙沙星的组合具有显著的协同作用。青蒿中的猫眼草黄素、5，3-二羟基-6，7，4-三甲氧基黄酮、金圣草黄素等化合物可使诺氟沙星对耐氟喹诺酮菌株SA1199B的最低抑菌浓度分别降低4倍、16倍和4倍[25]。

2 肺部肿瘤的中医药干预

由于大多数免疫抑制剂缺乏特异性和选择性，破坏了免疫系统的正常功能，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸，从而增加恶性肿瘤的发病率和复发率。中医理论认为，癌症发病机制是“正虚邪实”。《医宗必读》说：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之。”正气不足可以理解为免疫功能低下，免疫监视和免疫编辑功能不能正常发挥，机体不能正常识别和清除肿瘤细胞，肿瘤细胞就会出现免疫逃逸，积而成瘤。肿瘤形成后，肿瘤本身可以分泌免疫抑制因子，不仅可以在肿瘤内形成局部免疫抑制的微环境，还可以进一步抑制机体的整体免疫功能，让肿瘤细胞生长，这就是“而后邪气踞之”之说。因此，扶助正气，调动体内积极因素，增强机体抗癌力和修复力，驱除邪气，抑制和杀灭癌细胞，是治疗癌症的基本法则之一。

中药与西药的不同之处在于其特定的作用靶点和作用方式。无论是含有多种天然活性成分的单味中药，还是经过君、臣、佐、使配伍的复方，它们都是一组活性成分，可以同时作用于多个靶点，具有多重功效，在不同方面改善机体免疫系统的功能或恢复异常免疫系统的正常状态，从而延缓肿瘤的发展或抑制肿瘤的生长。

中药在治疗肿瘤方面发挥着广泛且重要的作用。扶正类中药通过提高机体免疫力，增强自身免疫功能，从而让机体发挥正常的免疫功能，而有些中药则具有直接消灭和抑制肿瘤细胞生长的作用。在中药与肿瘤微环境的研究中，指出中药对T淋巴细胞的作用尤为显著，其可通过调节免疫抑制状态，增加CD8+ T细胞的浸润，达到对肿瘤微环境的免疫调节作用从而控制肿瘤细胞的生长和发展[26]。

2.1 扶正类

扶正类中药通过调节影响Th细胞的各种细胞因子，抑制癌细胞增殖，诱导分化，促进癌细胞凋亡，激发机体免疫力[27-28]。黄芪具有补气助阳、升卫固表的作用，其有效成分中的黄芪多糖可通过阻断TLR4/NF-κB的信号通路，抑制上皮细胞向间质细胞转化的表达[29]，从而增强抗癌活性，提高机体免疫力，增加脾脏重量，提高血清IgG和IgM水平，并能增强Th1细胞的免疫反应，提高NK细胞的杀伤能力。白术能诱导小鼠产生抗体，并能增强T细胞的增殖反应，同时对B细胞免疫功能也具有增强作用[30]。生地、鳖甲、枸杞子、玄参、麦冬、天冬、沙参、五味子、酸枣仁等养阴药物被称为“免疫激发剂”，能刺激T淋巴细胞和B淋巴细胞的转化，从而提高免疫功能，纠正以虚证为主要表现的免疫性疾病，有助于抑制肿瘤生长，并可保护肾上腺免受抑制。

2.2 活血化瘀类

目前的研究已经证实，癌症患者的凝血功能强、血液黏稠度高，因此，活血化瘀法对抗癌也具有重要意义。常用赤芍、当归、桃仁、红花、川芎、三七、丹参、三棱、莪术、鸡血藤、乳香、没药、蒲黄、水蛭等活血化瘀药，可以减少血小板聚集，使肿瘤细胞不易在血液中种植[31]，并能改善微循环，增加血管通透性，改善肿瘤病灶的缺氧状态，抑制癌细胞的无氧酵解[32]，并可增强免疫细胞到达肿瘤病灶的穿透力以发挥抗癌作用，还能提高血清抗体水平，提高机体免疫力。活血化瘀药还可激活T淋巴细胞的增殖能力，刺激NK细胞的活性和IL-2的分泌，抑制肿瘤的增殖[33]。

2.3 清热解毒类

常用的蒲公英、白花蛇舌草、半边莲、苦参、野菊、黄芩、黄连、黄柏、重楼、山豆根等，用于治疗热毒蕴结、热毒炽盛的肿瘤患者。清热解毒药能抗各种微生物，抑制炎性分泌物的渗出，从而控制或消除肿瘤及其周围的炎症和水肿。同时，清热解毒药具有很强的抗肿瘤活性，并对机体具有包括提高免疫功能在内的广泛的调节作用。

2.4 软坚散结类

主要作用于有形之癌物的常用软坚散结药有生牡蛎、昆布、海藻、海蛤壳、海浮石、鳖甲、夏枯草、瓜蒌等，这些中药中的有效成分能更好地刺激机体产生肿瘤坏死因子，从而直接抑制癌细胞生长，使肿瘤病灶缩小甚或消失。

3 问题与展望

中药不仅能提高细胞介导的免疫功能，还能增强体液免疫，对抑制肿瘤、抗感染、改善恶病质、增进食欲等都有一定作用，也有助于恢复机体的免疫功能。每一种中药或复方都是一组有效成分，具有多靶点、多环节的功效，这些功效意味着中药治疗正受到越来越多的关注。然而，正因为中药复方是一组有效成分，在调节免疫系统和抗肿瘤方面发挥作用的物质很多，我们不能用单一的有效成分或机理来解釋中药的具体作用机制。到目前为止我们还不能对每种中药的有效成分进行分析，无法找出每味中药经过配伍后合用时的变化。为什么有的药能产生“1+1>2”的效果，而有的药配伍后却产生相反的效果？为什么同一种药物不同剂量会产生不同的生物效应？我们钦佩古代疗效最佳的经典组合，但我们也需要思考如何将现代医学方法运用到中药研究中，探索和发现更多的中药单体和更合理的中药复方组合，让中药研究走上创新之路，让中西医的作用真正结合起来。

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（收稿日期：2023-12-27） （本文编辑：陈韵）