免疫检查点到个体化治疗策略的肺癌免疫治疗临床现状与进展

刘险

【摘要】 肺癌是一种高发、高死亡的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%以上。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）作为一种新型的免疫治疗手段，已经在晚期NSCLC的一线或二线治疗中显示出显著的临床效益，改善了患者的生存和生活质量。然而，仍有一部分患者对ICI不敏感或出现耐药，因此，寻找有效的预测生物标志物和开发个体化治疗策略是当前肺癌免疫治疗的重要方向。本文综述了肺癌的免疫生物学特征、ICI在肺癌中的临床应用、ICI效果的预测生物标志物以及个体化治疗策略的发展方向，并对肺癌免疫治疗的未来展望进行了探讨。

【关键词】 肺癌 免疫检查点抑制剂 预测生物标志物 个体化治疗

Clinical Status and Progress of Immunotherapy for Lung Cancer from Immune Checkpoints to Individualized Treatment Strategies/LIU Xian. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： -183

[Abstract] Lung cancer is a malignant tumor with high incidence and mortality， among which non-small cell lung cancer （NSCLC） accounts for over 80%. In recent years， immune checkpoint inhibitors （ICI） have shown significant clinical benefits as a new type of immunotherapy in the first or second line treatment of advanced NSCLC， improving the survival and quality of life of patients. However， there are still some patients who are not sensitive to ICI or develop resistance. Therefore， finding effective predictive biomarkers and developing personalized treatment strategies are important directions for current lung cancer immunotherapy. This article reviews the immunobiological characteristics of lung cancer， the clinical application of ICI in lung cancer， the predictive biomarkers of ICI efficacy， and the development direction of individualized treatment strategies. It also explores the future prospects of immunotherapy for lung cancer.

[Key words] Lung cancer Immune checkpoint inhibitors Predicting biomarkers Individualized treatment

First-author's address： Department of Hematology and Oncology， Guiyang First People's Hospital， Guiyang 550000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.040

肺癌是一种严重危害人类健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居各种癌症之首。肺癌的治疗主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等，其中免疫治疗是近年来肺癌治疗领域的一大突破和创新。免疫治疗通过激活或增强机体自身的免疫系统，识别和消灭肿瘤细胞，从而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。免疫检查点抑制剂（ICI）是一类能够阻断肿瘤细胞与免疫细胞之间的抑制性信号，恢复免疫细胞的活性和功能的药物，已经在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）中显示出显著的临床效果，并获得了多个国家和地区的批准和推荐。然而，由于肺癌的异质性和复杂性，仍有一部分患者对ICI不敏感或出现耐药，导致治疗失败或进展。因此，如何筛选出适合ICI治疗的患者群体，以及如何优化ICI治疗方案，提高其效果和安全性，是当前肺癌免疫治疗面临的重要挑战。本文旨在综述肺癌的免疫生物学特征、ICI在肺癌中的临床应用、ICI效果的预测生物标志物以及个体化治疗策略的发展方向，并对肺癌免疫治疗的未来展望进行了探讨。

1 肺癌的免疫生物学特征

肺癌是一种具有高度异质性和复杂性的肿瘤，其发生发展受到多种因素的影响，包括遗传、环境、代谢、微生物等[1]。肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的监视和清除，形成免疫抑制的微环境。肺癌的免疫生物学特征主要包括以下几方面，（1）肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）：TMB是指每兆碱基中存在的非同义突变数目，反映了肿瘤细胞中存在的新抗原（neoantigen）数量。新抗原是指由于肿瘤突变而产生的一些与正常细胞不同的蛋白质片段，可以被专一性T细胞识别和攻击。因此，TMB高的肿瘤更容易引起免疫系统的应答，也更可能对ICI敏感[2]。目前已有多项临床试验证实了TMB与ICI效果之间的相关性。（2）微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）：MSI是指由于错配修复基因（mismatch repair genes，MMR）功能缺陷导致DNA复制过程中出现微卫星序列长度或数量变化的现象。微卫星是指长度为1-6个碱基对的重复序列，广泛分布在基因组中。MSI导致肿瘤细胞中产生大量新抗原，从而激活免疫系统。MSI高（MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）是FDA批准ICI用于实体瘤治疗的第一个组織不相关的生物标志物[3]。（3）PD-L1表达水平：PD-L1是一种主要表达在肿瘤细胞或免疫细胞上的膜结合型蛋白质，通过与PD-1结合，在T细胞表面发挥抑制信号，阻断T细胞活化和增殖，从而使肿瘤细胞逃避免疫攻击[4]。PD-L1表达水平可以反映肿瘤与免疫系统之间的相互作用程度，也是目前最常用的预测ICI效果的生物标志物之一[5]。然而，PD-L1检测方法、标准和阈值尚缺乏统一，且受到检测时点、部位、样本类型等因素的影响，因此其预测价值有限[6]。（4）肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）：TILs是指存在于肿瘤微环境中的各种类型的淋巴细胞，包括CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）、自然杀伤细胞（natural killer cells，NK cells）、B细胞等。TILs可以反映肿瘤与免疫系统之间的动态平衡状态，也可以作为评估免疫治疗效果和预后的重要指标。一般来说，TILs数量越多、功能越强、多样性越高，则提示肿瘤更可能对ICI敏感。

2 ICI在肺癌中的临床应用

2.1 NSCLC

目前已有多种靶向PD-1/PD-L1通路的ICI获得FDA或NMPA批准用于NSCLC患者的一线或二线及以上治疗。这些药物包括靶向PD-1的帕博利珠单抗、西米普利单抗和芦比替丁；靶向PD-L1的阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、舒格利单抗、特瑞普利单抗和派安普利单抗[7]。这些药物可以单药使用或联合化疗、EGFR-TKIs或其他靶向药物使用，在不同分子亚型和临床分期的NSCLC患者中均显示出优于传统化疗或靶向药物单药使用的临床效益。

2.1.1 驱动基因阳性NSCLC 驱动基因阳性NSCLC指具有EGFR突变、ALK重排、ROS1重排等可作为靶向治疗靶点的NSCLC患者。这类患者通常对传统化疗反应较差，而对相应的小分子靶向药物反应较好[8]。然而，在靶向药物治疗一段时间后，大多数患者会出现耐药，并出现进展或转移。因此，在驱动基因阳性NSCLC患者中探索ICI的应用价值具有重要意义。（1）EGFR突变阳性NSCLC：EGFR突变阳性NSCLC约占亚洲人NSCLC患者的40%左右，其中以L858R和19号外显子缺失（exon 19 deletion，E19del）为主。这类患者通常对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）如吉非替尼、埃罗替尼、奥西替尼等有较好的反应，但在治疗一段时间后，大多数患者会出现耐药，并出现进展或转移[9]。耐药的主要机制是肿瘤细胞中出现EGFR T790M次级突变，占到50%以上。对于这类患者，可以使用第三代EGFR-TKIs如奧希替尼或达克替尼等来克服T790M介导的耐药，但仍有一部分患者会出现其他机制的耐药，如C797S突变、MET扩增、HER2扩增等。（2）ALK重排阳性NSCLC：ALK重排阳性NSCLC约占NSCLC患者的3%～5%，其中以EML4-ALK为主[10]。这类患者通常对ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKIs）如克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等有较好的反应，但在治疗一段时间后，大多数患者会出现耐药，并出现进展或转移。耐药的主要机制是肿瘤细胞中出现ALK次级突变，如ALK G1202R、ALK L1196M等，或者出现其他逃逸通路的激活，如EGFR突变、KRAS突变、KIT扩增等。（3）ROS1重排阳性NSCLC：ROS1重排阳性NSCLC占NSCLC患者的1%～2%，其中以CD74-ROS1为主[11]。这类患者通常对ROS1酪氨酸激酶抑制剂（ROS1-TKIs）如克唑替尼、洛拉替尼、恩替替尼等有较好的反应，但在治疗一段时间后，大多数患者会出现耐药，并出现进展或转移。耐药的主要机制是肿瘤细胞中出现ROS1次级突变，如ROS1 G2032R、ROS1 L2026M等，或者出现其他逃逸通路的激活，如NTRK1扩增、MET扩增、EGFR突变等。

2.1.2 驱动基因阴性NSCLC 驱动基因阴性NSCLC指不具有EGFR突变、ALK重排、ROS1重排等可作为靶向治疗靶点的NSCLC患者[12]。这类患者通常对传统化疗反应较好，但化疗的毒副作用较大，且长期生存效果不佳。因此，在驱动基因阴性NSCLC患者中探索ICI的应用价值具有重要意义。（1）一线治疗。对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，ICI可以单药使用或联合化疗使用。单药使用的适应人群主要是PD-L1高表达（TPS≥50%）的患者，如前文所述，帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和西米普利单抗均获得了一线治疗的批准。联合化疗的适应人群则不受PD-L1表达水平的限制，如前文所述，帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等均获得了与铂类药物和培美曲塞或紫杉醇联合用于一线治疗的批准。此外，还有一些其他的联合方案正在临床试验中探索，如ICI联合其他靶向药物（如VEGF抑制剂）、ICI联合其他免疫药物（如CTLA-4抑制剂）、ICI联合放疗等[13]。（2）二线及以上治疗。对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，在一线化疗或靶向治疗失败后，ICI可以作为二线及以上治疗的选择。目前已有多种ICI获得了二线及以上治疗的批准，包括帕博利珠单抗、芦比替丁、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、舒格利单抗、特瑞普利单抗和派安普利单抗等[14]。这些药物可以与化疗或其他靶向药物联合使用，也可以单药使用。多项临床试验证实了这些药物在二线及以上治疗中的有效性和安全性。

2.2 SCLC

SCLC是一种高度恶性的肺癌亚型，约占肺癌总人数的15%左右[15]。SCLC具有快速生长和早期转移的特点，预后极差，5年生存率仅为5%左右。目前SCLC的标准治疗仍然是铂类药物联合培美曲塞或紫杉醇等化疗方案，但化疗后大多数患者会出现复发或进展，并对化疗产生耐药。因此，在SCLC患者中探索ICI的应用价值具有重要意义。

2.2.1 一线治疗 对于广泛期SCLC（ES-SCLC）患者，ICI可以与化疗联合使用作为一线治疗。目前已有多种ICI获得了与化疗联合用于一线治疗ES-SCLC的批准，包括帕博利珠单抗、芦比替丁、阿得贝利单抗、斯鲁利单抗等。这些药物可以与铂类药物和培美曲塞或紫杉醇联合使用，在ES-SCLC患者中均显示出优于化疗单药的临床效益。

2.2.2 二线及以上治疗 对于ES-SCLC患者，在一线化疗失败后，ICI可以作为二线及以上治疗的选择。目前已有两种ICI获得了二线及以上治疗ES-SCLC的批准，分别是芦比替丁和特瑞普利单抗。芦比替丁是一种靶向PD-1的免疫检查点抑制剂，其在中国开展了桥接试验，并在该试验中达到主要终点。特瑞普利单抗是一种靶向TIGIT的免疫检查点抑制剂，其与阿替利珠单抗联合使用，在ES-SCLC患者中显示出优于阿替利珠单抗单药的临床效益。

3 ICI效果的预测生物标志物

由于ICI在肺癌中的应用广泛而有效，寻找能够预测ICI效果的生物标志物具有重要意义。目前已有多种生物标志物被探索和验证，包括以下几类：（1）肿瘤组织相关标志物：如前文所述，TMB、MSI、PD-L1表达水平和TILs等都是与肿瘤组织相关的标志物，可以从肿瘤活检或手术切除的组织样本中检测[16]。这些标志物都与ICI效果呈正相关，但也存在一定局限性，如检测方法不统一[17]、样本获取困难[18]、结果受到时空异质性影响[19]等。（2）血液相关标志物：血液相关标志物是指从外周血液中检测到的与ICI效果相关的标志物，包括循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）、循环肿瘤微囊泡（circulating tumor-derived microvesicles，CTMs）、外周血免疫细胞亚群（peripheral blood immune cell subsets）、血清蛋白质组（serum proteome）等[20]。这些标志物具有无创性、动态监测和反映全身情况等优势，但也存在灵敏度低、特异性差和标准化程度低等缺陷[21]。（3）肠道菌群相关标志物：肠道菌群是指存在于人体肠道内的微生物群落，包括细菌、真菌、原生动物等。近年来越来越多的证据表明，肠道菌群与人体免疫系统之间存在密切的相互作用，并影响着ICI在肺癌等实体瘤中的效果。通过分析粪便样本中的菌群组成和功能，可以发现一些与ICI效果相关的菌种或代谢产物，如法氏囊肿虫（Faecalibacterium prausnitzii）、拟杆菌（Bacteroides）等。这些菌群相关标志物为ICI治疗提供了新的靶点和策略，但也面临着样本获取和保存的困难、菌群多样性和个体差异性的挑战以及机制不明确等问题。

4 个体化治疗策略的发展方向

尽管ICI在肺癌中取得了巨大的进展，但仍有一部分患者对ICI不敏感或出现耐药，因此，开发个体化治疗策略是当前肺癌免疫治疗的重要方向[22]。个体化治疗策略主要包括以下几类：（1）基于生物标志物的治疗策略：通过检测患者的生物标志物，如TMB、MSI、PD-L1表达水平等，来选择最合适的ICI或联合方案。例如，对于TMB高或MSI-H/dMMR的患者，可以优先选择ICI单药或联合CTLA-4抑制剂；对于PD-L1高表达的患者，可以优先选择ICI单药或联合化疗[23]；对于PD-L1低表达或不表达的患者，可以优先选择ICI联合化疗或其他靶向药物等。（2）基于肿瘤微环境的治疗策略：通过改变肿瘤微环境中的免疫细胞、细胞因子、代谢物等，来增强ICI的效果。例如，通过放疗、低剂量化疗、靶向药物等手段，可以诱导肿瘤细胞凋亡或坏死，释放新抗原和危险信号，激活免疫系统；通过给予白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-12、干扰素（interferon，IFN）-α等细胞因子，可以增强免疫细胞的活性和功能；通过抑制肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）、腫瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、调节性T细胞等免疫抑制细胞，可以减少免疫抑制信号；通过调节肿瘤微环境中的氧、葡萄糖、氨基酸等代谢物，可以改善免疫细胞的代谢状态和功能等[24]。（3）基于个体化新抗原的治疗策略：通过分析患者的肿瘤突变谱和免疫表位预测算法，来确定最具有免疫原性和特异性的新抗原，并以此为基础制备个体化的癌症疫苗或嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）等免疫细胞治疗。这种策略可以针对每个患者的肿瘤特征进行定制化治疗，提高治疗效果和安全性。然而，这种策略也存在一些挑战，如新抗原鉴定和验证的复杂性、个体化治疗的成本和时间限制、新抗原表达和稳定性的不确定性等[25-26]。

5 结论

肺癌是一种具有高度异质性和复杂性的肿瘤，在其发生发展过程中与免疫系统存在着复杂而微妙的相互作用。近年来，以ICI为代表的免疫治疗已经在晚期NSCLC和SCLC中取得了显著的临床效益，并成为肺癌治疗的重要组成部分。然而，仍有一部分患者对ICI不敏感或出现耐药，因此，寻找有效的预测生物标志物和开发个体化治疗策略是当前肺癌免疫治疗面临的重要问题。随着基础和临床研究的不断深入和进展，我们有理由相信，在不久的将来，肺癌免疫治取会迎来更多突破和创新，为肺癌患者带来更好的生存和生活质量。

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（收稿日期：2023-07-13） （本文編辑：田婧）