艾司氯胺酮在胸外科手术中的应用及研究进展

潘欣 郭丰晓 王鹏飞 张辰喜 赵文香

【摘要】 氯胺酮是一种苯环利啶衍生物，由左旋氯胺酮和右旋氯胺酮构成的外消旋混合物，是具有多种应用的静脉麻醉药，而艾司氯胺酮是氯胺酮的S-对映异构体，其药效是外消旋混合物的两倍，具有更好的镇痛、镇静作用，具有血流动力学稳定的特点，并减少氯胺酮相关精神副作用的发生率。目前艾司氯胺酮在胸外科手术中的应用得到了广泛的重视，本文就艾司氯胺酮的药理机制、在胸外科手术中的应用及研究进展进行综述。

【关键词】 艾司氯胺酮 胸外科 作用机制

Application and Research Progress of Esketamine in Thoracic Surgery/PAN Xin， GUO Fengxiao， WANG Pengfei， ZHANG Chenxi， ZHAO Wenxiang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： -163

[Abstract] Ketamine is a phenylcyclidine derivative， which is a racemic mixture composed of L-Ketamine and D-Ketamine. It is an intravenous anesthetic with multiple applications. Esketamine is the S-enantiomer of Ketamine. Its efficacy is twice that of the racemic mixture. It has better analgesic and sedative effects， features stable hemodynamics， and reduces the incidence of Ketamine related mental side effects. At present， the application of Esketamine in thoracic surgery has received extensive attention. This article reviews the pharmacological mechanism of Esketamine， its application in thoracic surgery and research progress.

[Key words] Esketamine Thoracic surgery Mechanism of action

First-author's address： Department of Anesthesiology， Affiliated Hospital of Binzhou Medical College， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.036

艾司氯胺酮是氯胺酮的S-对映异构体，其作用机制与氯胺酮相似。S-對映异构体与外消旋体相比更具有一定的优势。艾司氯胺酮对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的亲和力高于氯胺酮，因此较低剂量即可产生所需的麻醉和镇痛效果，药效分别是外消旋体和R-对映异构体的两倍和四倍[1]。在围手术期疼痛的多模式治疗中，艾司氯胺酮可用作辅助用药，以改善疼痛治疗，并减少术后并发症和阿片类药物的用量。近年来，S-对映异构体的新的亚麻醉剂量给药方案和给药方式的可用性使其在临床应用更加广泛，尤其是在胸外科的围术期麻醉管理中[2]。本文将从药理学机制及胸外科手术中的应用对艾司氯胺酮进行系统综述。

1 艾司氯胺酮的药理机制

氯胺酮是唯一具有镇痛作用的静脉麻醉药物，是由两种对映体构成的外消旋体，于1970年应用于临床，由于中枢神经系统的副作用限制了其临床应用。艾司氯胺酮是氯胺酮的S-对映异构体，其药效是外消旋体的两倍[1]。艾司氯胺酮主要以非竞争性的方式与NMDA受体结合，抑制兴奋性神经递质谷氨酸的激活，从而产生镇痛作用[3]，其主要通过两种机制作用于NMDA受体，既可以作为通道阻滞剂，有效地缩短受体开放的时间，又可以作为变构调节剂，降低通道开放的频率，即在艾司氯胺酮与受体缓慢分离后，仍可维持一定的阻滞作用。艾司氯胺酮对NMDA受体的亲和力高于氯胺酮，因此，低剂量的艾司氯胺酮便可产生良好的麻醉和镇痛效果，并且低剂量的应用减少副作用的产生，提高了艾司氯胺酮的安全性。此外，目前已证实艾司氯胺酮还可于阿片受体、单胺受体、γ-氨基丁酸受体和其他嘌呤能受体相互作用，从而发挥镇痛、镇静作用[4-5]。

2 艾司氯胺酮在胸外科手术中的应用

2.1 在全身麻醉中的应用

大多数挥发性及静脉麻醉药物对循环系统存在抑制作用，通过降低外周血管阻力及心肌收缩力使平均动脉压及心输出量下降。全身麻醉维持期低血压会对患者的预后产生不良影响[6]。周宏望等[7]研究胸腔镜围手术期静脉输注艾司氯胺酮对患者术中及术后的影响，试验组麻醉诱导时静脉推注0.1 mg/kg

艾司氯胺酮，术中静脉微量泵泵注0.1 mg/（kg·h）艾司氯胺酮，术后患者静脉自控镇痛泵注0.015 mg/（kg·h）艾司氯胺酮，对照组静脉输注等量生理盐水；与对照组相比，试验组术中血管活性药用量减少，这可能与艾司氯胺酮刺激交感神经系统有关，拮抗其他静脉麻醉药对循环的抑制作用，增加患者的心率、心输出量及血压，维持血压循环的稳定；试验组术中静脉镇痛药物用量减少，术后疼痛评分降低；结果表明，围手术期使用艾司氯胺酮可维持胸腔镜手术中血流动力学的稳定，减轻患者术后疼痛及阿片类药物的用量。文献[8]将接受胸腔镜肺叶切除术的患者120例分为三组，小剂量组患者于导管进胸后静脉给予艾司氯胺酮0.2 mg/kg，以5 μg/（kg·min）持续泵注直至术前30 min，常规剂量组患者则给予艾司氯胺酮0.5 mg/kg静脉滴注，以5 μg/（kg·min）持续泵注直至术前30 min，对照组给予等量生理盐水；数据显示，试验组在24 h内疼痛评分低于对照组，这表明围术期给予不同剂量艾司氯胺酮均可减轻患者术后疼痛；试验组白细胞计数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白、TNF-α、IL-1、IL-6水平较术前升高，但指标较对照组低，这可能由于艾司氯胺酮与NMDA受体结合，减少伤害性刺激的传入，减少应激反应，实现抗炎作用；在术后第1、2天的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、贝克忧郁量表（BDI）评分中试验组显著低于对照组，说明艾司氯胺酮可改善患者睡眠质量，具有一定抗抑郁作用。一项关于胸腔镜患者术中持续输注艾司氯胺酮的双盲随机对照试验发现术中给予艾司氯胺酮，患者术后呼吸功能恢复更快，拔管时间缩短，促进患者术后康复，不良反应的发生率与对照组无明显差异[9]。这可能由于艾司氯胺酮能够诱导儿茶酚胺释放并刺激β2肾上腺素能受体，从而使支气管扩张，刺激呼吸并减轻阿片类药物导致的低通气[10-11]，此药物还可抑制迷走神经通路产生抗胆碱能作用，松弛支气管平滑肌[3]，促进胸外科患者术后的肺功能锻炼，减少患者术后肺不张的发生率。

2.2 在硬膜外麻醉中的应用

多模式镇痛包括使用两种或多种针对不同水平疼痛通路的镇痛模式，结合不同的药物和途径来改善疼痛控制，以达到协同镇痛效果[12-13]，硬膜外镇痛已成为胸外科手术中最佳疼痛缓解的多模式方法的重要组成部分。文献[14]将140例接受胸外科手术的患者随机分为艾司氯胺酮组（S组）和罗哌卡因组（L组），试验组硬膜外给予艾司氯胺酮

0.25 mg/（kg·h）输注，对照组0.25%罗哌卡因以相同速度输注；S组围手术期间累计芬太尼用量显著低于L组，且其中位VAS评分低于L组；结果表明，胸外科手术中硬膜外输注亚麻醉剂量的艾司氯胺酮比硬膜外单纯给予罗哌卡因具有更好的术后镇痛效果，这可能由于艾司氯胺酮对脊髓痛觉传导的特异性抑制作用与硬膜外局麻药物和阿片类药物产生了协同镇痛作用；此研究还发现，在硬膜外输注过程中，尽管给药速率恒定，但1 h后中位血药浓度为0.89 μg/mL，此后呈下降趋势，由于艾司氯胺酮的消除不依赖于时间，这种表现与药物从硬膜外腔转移到循环的量逐渐减少是一致的，考虑艾司氯胺酮的拟交感神经作用使注射部位的血管收缩，从而减缓药物吸收。即停药后，血浆浓度衰减慢，表观半衰期为15.4 h，术后20 h血浆中位浓度（0.205 μg/mL）仍可实现一定镇痛作用。因此，硬膜外给予艾司氯胺酮，可与其他局部麻醉药物联合作用，增强硬膜外镇痛效果，延长硬膜外麻醉阻滞时间。

2.3 在椎旁神经阻滞中的应用

胸外科手术中应用胸椎旁阻滞可以阻断肋间神经和交感干，维持围手术期血流动力学稳定，抑制炎症因子的释放，减少疼痛[15]。王凯等[16]将艾司氯胺酮联合罗哌卡因应用于超声引导下胸椎旁神经阻滞，实验分为三组，Ⅰ组为患者自控静脉镇痛，Ⅱ组和Ⅲ组行椎旁神经阻滞，分别给予0.35%罗哌卡因30 mL、0.25 mg/kg艾司氯胺酮联合0.35%罗哌卡因30 mL。结果显示，Ⅲ组患者在手术结束后不同时间点的疼痛评分均明显低于Ⅰ组和Ⅱ组，其原因可能将局部麻醉药注射到胸椎旁间隙从而阻滞邻近节段交感神经，能够抑制伤害性刺激的放大效应及痛觉过敏的产生；艾司氯胺酮对人体的呼吸和循环影响较小，镇痛起效较罗哌卡因快；艾司氯胺酮联合罗哌卡因应用于胸腔镜患者胸椎旁神经阻滞的镇痛效果更好，并且药物的联合应用在增强镇痛效果、延长镇痛持续时间的同时，可以减少阿片类药物的使用及相关副作用的发生。

2.4 术后静脉自控镇痛（PCIA）在胸外科术后的应用

近年来，随着腔镜技术的发展，胸腔镜辅助胸外科手术已成为胸外科常规微创手术，目的在于减轻患者的疼痛，减少手术产生的创伤，然而有研究表明，与开胸手术相比，接受胸腔镜手术的患者术后急性疼痛并没有减少[17-18]。开胸后疼痛综合征（post-thoracotomy pain syndrome，PTPS）由国际疼痛研究协会（IASP）定义为“术后至少2个月胸腔开放性切口反复或持续疼痛”[19]，据报道，PTPS发生率为47%～80%[20]。疼痛管理是加速康复外科（ERAS）的重要环节，根据患者和手术情况选择合适的策略。有效的疼痛管理在提高恢复质量的同时，还可减少患者的应激反应，对预后和转归存在积极影响，可降低急性疼痛转变为慢性疼痛的发生率和强度，尤其是对术后1～3 d的疼痛控制。已有文献[21]将艾司氯胺酮联合阿片类药物用于患者术后静脉自控镇痛（PCIA）以减少阿片类药物的使用，保证镇痛效果的同时，减少阿片类药物相关不良反应的发生率，这可能由于艾司氯胺酮竞争抑制NMDA受体，抑制谷氨酸的激活，而NMDA受体在阿片类药物产生的痛觉过敏中起到关键作用，艾司氯胺酮可减轻患者术后痛觉过敏，减少随阿片类药物的依赖。周珑艳等[22]研究艾司氯胺酮用于患者术后静脉自控镇痛对胸腔镜肺叶切除患者术后疼痛及炎症应激的影响，将64例患者分为两组，分别为舒芬太尼2 μg/kg和舒芬太尼注射液1.5 μg/kg+盐酸艾司氯胺酮注射液1.5 mg/kg，结果发现艾司氯胺酮联合舒芬太尼可以减少患者术后24 h内的疼痛评分，为患者提供良好的镇痛效果，并减少患者镇痛药物的用量，降低炎症应激反应的发生率。桂文虎等[23]将66例行全麻下胸腔镜手术患者为研究对象评估艾司氯胺酮联合舒芬太尼用于患者术后镇痛，与单用舒芬太尼相比，联合应用艾司氯胺酮可减少术后疼痛评分，减少术后舒芬太尼的用量，降低围手术期高敏C反应蛋白水平，减少应激反应。因此，艾司氯胺酮用于胸外科PCIA降低患者术后疼痛评分，利于患者进行呼吸功能锻炼，防止因疼痛阻碍呼吸运动导致患者出现术后肺不张，促进患者早日康复。

2.5 临床中的其他应用

由于艾司氯胺酮具有拟交感神经作用及对呼吸影响小的特点，使其能在保持自主呼吸和循环稳定的同时提供镇静和镇痛作用，现如今也被廣泛应用于无痛诊疗，即全凭静脉麻醉中的应用。在一项关于不同剂量艾司氯胺酮联合丙泊酚在学龄儿童胃十二指肠镜检查中的镇静效果和安全性的文献[24]将试验分为四组，均先给予3 mg/kg丙泊酚，之后试验组S0.3组、S0.5组、S0.7组分别给予艾司氯胺酮0.3 mg/kg、0.5 mg/kg、0.7 mg/kg，对照组（P组）给予等计量生理盐水；结果显示，P组、S0.3组和S0.5组首次内镜插入的顺利放置率均显著低于S0.7组；S0.3组、S0.5组和S0.7组的丙泊酚添加次数均显著少于P组，S0.7组丙泊酚总用量显著低于P组；因此推断艾司氯胺酮可提供可靠的镇痛镇静作用，并且具有剂量依赖性，可以提高患者对疼痛刺激的耐受性和麻醉深度，当内窥镜头经过高度敏感的咽喉部时，避免患者出现恶心及呛咳，保证内镜检查的顺利进行；S0.5组和S0.7组术中低血压发生率较低；艾司氯胺酮的拟交感神经作用拮抗丙泊酚对循环的抑制作用，维持血流动力的稳定。同样，高龄也是胃镜检查期间发生相关不良事件的重要危险因素[25]，与老年患者胃肠内镜中单独使用丙泊酚相比，丙泊酚与艾司氯胺酮联合使用减少了丙泊酚的治疗剂量，减少呼吸抑制的发生率[26]。

綜上所述，艾司氯胺酮在胸外科手术的全身麻醉的诱导和维持，神经阻滞和硬膜外麻醉及患者术后静脉自控镇痛中都具有良好的镇痛效果，能够减少阿片类药物的用量及副作用，其主要镇痛作用主要通过拮抗NMDA受体，减少兴奋性神经递质的传递。艾司氯胺酮还可诱导儿茶酚胺释放，刺激β2肾上腺素能受体，抑制迷走神经通路，从而使支气管扩张，松弛支气管平滑肌，刺激呼吸，促进胸外科患者术后呼吸功能的恢复。因此，艾司氯胺酮在胸外科围术期的镇痛及预防PTPS有良好的应用前景。随着艾司氯胺酮在国内的上市，其在临床中的应用更加广泛，相信艾司氯胺酮将为患者提供更适宜的麻醉方案，在临床上发挥更大的作用。

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（收稿日期：2023-06-27） （本文编辑：田婧）