中药治疗化疗后癌因性疲乏有效性及安全性的Meta分析

陈琳俪 张阿润 卜文璐 赵欣然 刘传波 孙韬

*基金項目：首都卫生发展科研专项项目（2022-2-1023）；北京中医药十四五重点专科项目（BJZKBC0003）；国家重点研发计划（2018YFC1705100）

第一作者简介：陈琳俪（1997-），女，硕士研究生，研究方向：中西医结合治疗肿瘤学研究。

△通信作者：刘传波，E-mail：Lcb4820@163.com

（1.北京中医药大学第二临床医学院，北京  100029；2.北京中医药大学东方医院，北京  100078）

摘要：目的  系统评价口服中药对癌症患者化疗后癌因性疲乏的疗效与安全性。方法  全面检索有关口服中药治疗癌症患者化疗后癌因性疲乏的临床研究，使用（ROB2）风险评估工具对纳入的文献进行质量评价，使用Stata15软件进行Meta分析。结果  共纳入30篇文献，合并分析结果显示口服中药联合化疗治疗化疗后癌因性疲乏更有效［RR=1.59，95%CI=（1.40-1.80），P<0.01）］；Piper评分更低：［SMD=-1.98，CI=（-2.60，-1.36），P<0.01］；生活质量更高［SMD=2.04，95%CI=（1.09，2.98），P<0.01］。安全性分析发现，口服中药联合化疗治疗不良反应发生率更低，［RR=0.57，95%CI=（0.48，0.67），P<0.01）］。结论  结果表明，口服中药联合化疗与单一治疗相比，可以显著的改善癌症患者癌因性疲乏的各种结局指标，说明口服中药治疗癌症患者化疗后癌因性疲乏具有其临床价值。

关键词：癌因性疲乏；化疗；口服中药；系统评价；meta分析

中图分类号：R730.5    文献标志码：A    文章编号：1007-2349（2024）05-0031-09

Meta-analysis of Effectiveness and Safety of Traditional Chinese Medicinein the Treatment of Cancer-Related Fatigue after Chemotherapy

CHEN Lin-li1， ZHANG A-run1， BU Wen-lu1， ZHAO Xin-ran1， LIU Chuan-bo2， SUN Tao2

（1. The Second Clinical School of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China;2. Dongfang Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China）

【Abstract】Objective： To systematically evaluate the effectiveness and safety of oral Chinese medicine on cancer-related fatigue after chemotherapy in cancer patients. Methods： Clinical studies related to oral Chinese medicine treatment of cancer patients with cancer-related fatigue after chemotherapy were comprehensively searched. The quality of included literature was evaluated using （ROB2） risk assessment tool， and meta-analysis was performed using Stata15 software. Results： A total of 30 literature were included. The combined analysis showed that oral Chinese medicine combined with chemotherapy was more effective in treating cancer-related fatigue after chemotherapy ［RR=1.59， 95%CI=（1.40-1.80）， P<0.01］. Piper score was lower， ［SMD=-1.98， CI= （-2.60， -1.36）， P<0.01］. Quality of life was higher， ［SMD=2.04， 95%CI=（1.09， 2.98）， P<0.01］. Safety analysis showed that oral Chinese medicine combined with chemotherapy had a lower incidence of adverse reactions ［RR=0.57， 95%CI=（0.48， 0.67）， P<0.01）］. Conclusion： The results show that oral Chinese medicine combined with chemotherapy can significantly improve various outcome indexes of cancer-related fatigue in cancer patients when compared with single therapy， indicating that oral Chinese medicine has its clinical value in treating cancer-related fatigue after chemotherapy.

【Key words】Cancer-Related Fatigue; Chemotherapy; Oral Chinese Medicine; Systematic Evaluation; Meta-Analysis

癌因性疲乏（cancer related fatigue，CRF）是癌癥患者在抗肿瘤治疗中，特别是化疗后最常见的一种不良反应。它与肿瘤本身及其治疗有关，存在于肿瘤发生、发展及治疗的全过程中。美国国立综合癌症网络将CRF定义为“由癌症或癌症治疗引起持续存在的、痛苦的、与身体、情感和/或认知有关的疲劳感或精力衰竭感，与运动量不相关，并干扰日常功能”［1］。与正常的疲乏表现不同的是，CRF持续的时间更长，更痛苦，疲劳感经充足的睡眠及休息后仍难以缓解。CRF是癌症患者常见的症状，一项包含129项研究共71568例患者的荟萃分析指出CRF的患病率达49%［3］，而接受化疗和（或）放疗治疗的癌症患者，CRF的发病率高达80%［4］。西医对CRF的发病机制尚不明确，目前对于CRF尚无特效药物［5］，这限制了临床药物的选择。有研究建议将躯体活动和心理治疗、中草药、瑜伽、太极拳和针灸等治疗作为CRF治疗策略［6-8］。其中，口服中药被认为是一种极为重要的治疗策略。多项研究以及指南表明，中草药与放化疗同时使用，不仅对CRF有明显疗效，还有利于减轻患者放化疗不良反应［9-10］。虽然目前国内开展了多项随机对照试验研究口服中药治疗癌因性疲乏的疗效，但是受到样本量及混杂因素的影响得出的结果并不一致，因此有必要通过定量分析对研究结果进行合并。本研究目的是采用系统综述和Meta分析的方法，评估口服中药治疗癌因性疲乏的随机对照试验证据，为临床上治疗癌因性疲乏提供参考依据。

1  资料与方法

1.1  文献来源  全面检索中国知网（CNKI）、万方数据（WangFang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pubmed、Web of Science、The Cochrance Library数据库。检索时限为建库至2022年5月18日。

1.2  文献检索  采用主题词和自由词相结合的方法进行检索，中文检索词为：“癌因性疲乏”“疲乏”“肿瘤相关性疲乏”“肿瘤”“癌”“中医”“中药”“草药”“汤剂”“方”“化疗”“随机对照”“临床试验”等。英文检索词包括：“Neoplasms”“Neoplasia”“Fatigue”“Lassitude”“Traditional Chinese Medicine”“Herbal Medicine”“Chinese Herbal Drugs”“Randomized controlled trial”“Chemotherapy”“Clinical Trials Controlled”等。

1.3  纳入标准  试验类型必须为随机对照临床试验（RCT），此外纳入标准需符合P（paticipation）I（intervention）C（control）O（outcome）S （setting）原则，具体限定如下：P：患者明确诊断为癌因性疲乏，符合公认的癌因性疲乏的相关诊断标准，所有纳入研究的患者种族、年龄、性别等基线特征不作限制但必须具有可比性；I：试验组采用中药（包括汤剂，颗粒，丸等）联合化疗治疗；C：对照组单纯采用化疗或联合安慰剂；O：主要结局指标包括总有效率：总有效率=（临床治愈+显效+好转）/总例数），对患者进行中医证候评分，中医症状积分减少>70%为显效；症状评分减少30%～70%为有效；症状积分减少<30%为无效、Piper疲乏量表（Piper Fatigue Scale，PFS）、生活质量；S：患者来自门诊或病房均可，医院级别不限。

1.4  排除标准  （1）诊断标准或疗效评价标准不明确的研究。（2）综述、个案、验案、临床病例观察、动物试验类文献。（3）重复发表的文献。（4）数据有误、数据不完整的文献。

1.5  文献筛选和数据提取

1.5.1  文献筛选  遵从Cochrane协作网系统评价员手册5.0.2版关于研究入选的方法，将不同数据库检索结果导入到文献管理软件NoteExpress中，经过2名具有循证基础的研究者筛选文献和提取资料，交叉核对结果，当遇到分歧讨论解决或由第3名研究者裁定。通过阅读文章标题和摘要，排除不符合纳入标准的文献。剩余文献阅读全文再次筛选，以确定最终符合纳入标准的文献。筛选流程见图1。

1.5.2  数据提取  提取纳入研究的以下信息或数据。（1）研究特征：标题、作者、发表时间、患者数（男、女）、干预措施、疗程。（2）患者特征：年龄、性别、癌种，分期。（3）结局指标：二分类结局指标提取事件数和未发生事件数，连续型结局指标提取均数和标准差。

1.6  偏倚风险评估  采用Cochrance 协作网提供的The Risk of Bias2（ROB2）风险评估工具对纳入文献进行风险偏倚评估，（1）随机化过程中的偏倚。（2）偏离既定干预的偏倚。（3）结局测量的偏倚。（4）结局数据缺失的偏倚。（5）结果选择性报告的偏倚。（6）整体偏倚。依据评价标准对文献做出低风险、风险未知、高风险3种质量判断。

1.7  统计学方法  采用统计软件Stata15.0对纳入研究进行统计分析。首先对纳入文献进行异质性检验，P≥0.1，I2<50%时提示无明显异质性；P<0.1，I2≥50%提示存在显著异质性，采用敏感性分析或亚组分析探索异质性的可能来源，选择随机效应模型合并结果。计数资料选择比值比（RR）作为效应尺度指标，计量资料选择权重均数差（SMD）作为效应尺度指标，两者均计算95%可信区间（CI），若P<0.05则认为差异有统计学意义。纳入文献大于10篇，绘制漏斗图观察是否存在发表偏倚，并且采用egger test法对发表偏倚进行定量分析。

2  结果

2.1  纳入文献的基本特征  初步获得文献1944篇，经过标题摘要初筛和全文筛选，最终纳入30［11-41］篇RCT，29篇中文，1篇英文。总计2030名患者，其中试验组1011例，对照组1012例。其中7篇［12-15、23、31、40］文献提及试验组共脱落18例，6篇［12-15、23、31、40］文献对照组共脱落15例。最终纳入统计分析总病例数1997例，试验组998例，对照组999例。30篇文献均提及试验组与对照组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），基线特征具有可比性；所有文献均有明确的诊断标准，3篇文献［19、31、37］明确说明纳入病例的中医证候，余未报道。文献的基本特征详见表1。

2.2  纳入文章的质量评价  对纳入文献进行风险评估。在选择偏倚方面，14篇［12-14、19-21、26-27、30、36-38、40］文献交代用随机数字表法产生随机序列，14篇［15-18、22、25、28-29、31-35、34］文献仅提出采用随机分组，并未具体交代采用何种方法进行随机，1篇［11］文献采用随机抽签法进行分组，2篇［23-24］文献未提及随机分组。28篇［11-18、20-22、24-41］文献未对是否实施分配隐藏做出描述，2篇［19，23］文献采用随机分配法进行随机方案分配隐藏。在实施偏倚方面，仅3篇［12、19、40］文献提及盲法，因此可能存在实施偏倚的可能性。2篇［15、12］文献提及脱落病例但未具体描述脱落原因，5篇［13-14、23、31、40］文献提及脱落病例并且告知脱落原因。文献质量评价结果详见图2、图3。

2.3  临床疗效计数资料的分析

2.3.1  总有效率  纳入的文献共12篇［14-15、17-19、24、30、32、35、37-38、40］涉及总有效率，对12项研究结果进行异质性检验，结果显示Chi2=14.89，P=0.187，I2=26.1%，异质性不显著。选用随机效应模型进行Meta分析，合并后的RR值为1.59，CI为（1.40-1.80），合并效应检验Z=7.215，P<0.01，口服中药治疗癌因性疲乏比单纯化疗总有效率高出45%，差异具有统计学意义。发表偏倚检测中，结果见图5，漏斗图左右两侧并不对称，进一步采用Eggers test進行量化分析，结果显示t=3.88，P<0.01，提示存在一定的发表偏倚。

2.4  临床疗效计量资料的分析

2.4.1  Piper疲乏评分量表  纳入的文献共13篇［11-12、14、16、18、20、22-26、38-39］涉及piper评分结果，纳入统计病例数共906例，其中试验组453例，对照组453例，对13项研究结果进行异质性检验，结果显示Chi2=181.60，P<0.000，I2=93.40%，异质性程度高。选用随机效应模型进行Meta分析，森林图见图6。试验组治疗癌因性疲乏的piper总评分小于对照组，合并后的SMD值为-1.98，CI为（-2.60，-1.36），P<0.01，化疗加上中药治疗癌因性疲乏比单用化疗治疗piper总评分低1.98，差异具有统计学意义。亚组分析结果显示汤剂优于颗粒和丸剂。采用敏感性分析探索异质性来源，见图8，剔除异质性较大的2篇［18、22］文献后，I2下降至59.8%，但是Meta分析的结果与未剔除前的结果一致，说明Meta分析结果较为可靠。在发表偏倚中，漏斗图见图7，漏斗图左右两侧不对称，进一步采用Eggers test进行量化分析，结果显示t=-4.95，P=0.000，表示存在发表偏倚。

2.4.2  生活质量  共纳入13篇［15-18、21-22、28-29、34、36-38、40］文献使用生活质量（QOL-30）评分量表，纳入的病例总数为764例，其中化疗＋中药组共382例，单纯化疗组382例，对13项研究结果进行异质性检验，结果显示Chi=321.66，P<0.01，I2=96.3%。采用随机效应模型进行合并，森林图见图9，中药组治疗癌因性疲乏的生活质量评分高于纯化疗组。根据药物剂型进行亚组分析，如图10所示。汤剂的效果高于颗粒与丸剂。合并后的SMD值为2.04，95%CI为（1.09，2.98），P<0.01，化疗加上中药治疗癌因性疲乏比单用化疗治疗的生活质量高2.04，差异具有统计学意义。进行敏感性分析的结果如图11。剔除异质性较大的6篇［15-16、18、34、36-37］文献后，I2下降至

图9  口服中药治疗化疗后癌因性疲乏生活质量森林图

71.3%，但是合并结果与未剔除前比较无差异，说明Meta分析结果较为可靠。在发表偏倚中，漏斗图见图10，漏斗图左右两侧近似对称，进一步采用Eggers test进行量化分析，结果显示t=2.18、P=0.052，表示不存在发表偏倚。

图10  口服中药治疗化疗后癌因性疲乏生活质量漏斗图

图11  口服中药治疗化疗后癌因性疲乏生活质量的敏感性分析

2.5  不良反应与安全性分析  治疗化疗后癌因性疲乏的不良反应主要表现为消化道反应，消化道反应主要症状为恶心呕吐、口干、头晕、食欲减退等。在纳入的记录中，12篇［12-14、20-22、26、29、30-32、37］文献进行了不良反应评价，均报告了不良反应例数。对此类研究结果进行异质性检验，结果显示出现消化道反应的Chi2=0.906，P=0.629，I2=0.0%，异质性程度较小。选用随机效应模型进行Meta分析，合并后RR值为0.57，95%CI为（0.48，0.67），合并检验效应Z=-6.484，P<0.01，差异具有统计学意义，表明口服中药治疗化疗后癌因性疲乏可以减少不良反应消化道反应的发生。

2.6  敏感性分析  通过改变统计模型，判断建立的Meta分析结果是否稳定。对总有效率、piper评分、生活质量及不良反应分别在固定效应和随机效应模型下计算RR值或SMD值，对所得的结果进行比较，由表2可知，采用两种效应模型得到的效应值十分接近，可以认为本研究得出的结果可靠。

3  讨论

本研究采用Meta对已发表的应用口服中药治疗癌症患者化疗后癌因性疲乏的临床试验进行分析，最终纳入30项RCT，总计2030例患者，Meta分析结果提示，口服中药联合常规化疗运用可有效改善癌症患者癌因性疲乏症状，提高患者生活质量，疗效优于单纯化疗组（P<0.01），口服中药还可以有效降低化疗后不良反应的发生，说明口服中药治疗化疗后癌因性疲乏具有其临床价值。

癌因性疲乏属于中医“虚劳”的范围，《素问·示从容论》中提到：“肝虚、肾虚、脾虚，皆令人体重烦冤”，提示虚劳的发生与肝脾肾密切相关。中医认为，脾胃为后天之本，气血生化之源，肾藏先天之精，为五藏阴阳之根，机体的“损”与脾肾关系密切。一次调查研究显示CRF中医辩证多以虚症为主，共占87.88%，而气虚及脾、肺气虚证占43.43%［41］，而恶性肿瘤放化疗后，破坏生长细胞，损伤脏腑，消耗气血，更加重了癌因性疲乏的发展［42］。在中医治疗过程中，以“健脾益肾、补气养血”为辨治的核心［43］，通过口服中药有效的改善患者化疗后癌因性疲乏状态。王祥麟教授［44］临床多以益气健脾、滋阴养血、补肾填精之法治疗癌因性疲乏，有效改善了患者疲乏症状；刘沈林教授［45］多从脾胃入手，平衡阴阳，气血双补，攻补兼施，在临床上每获良效；金军教授［46］多从脾阴虚论治，运用甘淡养阴、阴阳并补、攻补兼施等法治疗癌因性疲乏。大量的临床证据表明，口服中药在治疗CRF具有明确疗效。

西医认为CRF是由多种机制所引起的多因素疾病，包括神经内分泌系统变化，中枢神经系统紊乱，免疫反应和炎症［47］等。而具有各种作用机制的药物用于治疗CRF，包括精神兴奋剂，植物治疗剂，生长因子，皮质类固醇和抗抑郁药等，临床使用都具有一定的限制性［48］。因此，许多癌症患者寻求补充和替代治疗来改善这些相关症状，使用替代治疗的调查综述表明，中药的使用率范围从2.6%～100%，特别是中草药，成为癌症患者最常用的药物［49］。研究表明，中药成分中的抗炎，免疫调节和抗氧化能力可对CRF的治疗产生积极作用［50］。一些研究发现，接受全身性癌症化疗药物治疗的癌症患者出现CRF与MAPK通路有很大的關系［51］，即与炎症细胞因子IL-6、TNF-α引起的组织损伤相关。而相关实验已验证，黄芪与白术可以通过MARK信号通路干扰相关细胞因子如IL-6和TNF-α表达，从而降低炎症水平并缓解疲劳［52］。此外，中药具有较小的不良反应及可长期使用成为治疗CRF的优势所在［53］。

本研究的局限性：（1）纳入的RCT研究质量有待提高。（2）各研究对癌因性疲乏的评价量表不一致，导致部分结局指标纳入的RCT研究较少。

综上所述，口服中药多以“健脾益肾、补气养血”治法为主，对于化疗后癌因性疲乏患者有一定的改善作用，但需要更多大样本、设计严谨的高质量临床研究，以获得更可靠的研究数据，使其更好的指导临床。

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（收稿日期：2023-07-10）