锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液联合甲氨蝶呤及硫酸羟氯喹治疗对类风湿性关节炎患者红细胞沉降率及类风湿因子的影响

周洋来

【摘要】 目的：探究锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液联合甲氨蝶呤及硫酸羟氯喹治疗对类风湿性关节炎（RA）患者红细胞沉降率（ESR）及类风湿因子（RF）的影响。方法：选取2021年4月—2022年5月抚州市立医院收治的RA患者66例，选用随机数字表法分为两组，各33例。对照组接受甲氨蝶呤及硫酸羟氯喹治疗，观察组接受锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液联合甲氨蝶呤及硫酸羟氯喹治疗，两组均持续治疗3个月。对比两组临床疗效、炎症因子水平、ESR及RF、类风湿关节炎活动度（DAS28）评分、症状改善情况、视觉模拟评分法（VAS）评分、不良反应。结果：观察组临床总有效率为96.97%（32/33），高于对照组的75.76%（25/33），差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，观察组白介素-6（IL-6）（3.52±0.47）pg/mL，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（3.91±1.02）pg/mL，C蛋白反应（CRP）（12.33±5.15）mg/L，RF（31.62±15.16）IU/mL，ESR（25.89±10.69）mm/h，均低于對照组的

（8.03±1.02）pg/mL、（7.94±2.54）pg/mL、（16.38±6.41）mg/L、（42.98±16.87）IU/mL、（35.92±11.84）mm/h，

关节肿胀数目（2.01±0.45）个，关节压痛数目（4.15±1.31）个，均少于对照组的（4.05±1.56）、（6.14±2.02）个，僵硬时间（25.56±9.13）min，短于对照组的（32.85±11.85）min，双手平均握力（12.03±2.91）kPa，高于对照组的（9.51±1.05）kPa，DAS28评分（2.02±0.74）分，VAS评分（2.12±0.29）分，均低于对照组的（4.38±1.29）、（4.15±0.57）分，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液联合甲氨蝶呤及硫酸羟氯喹在RA患者中应用效果较佳，能够减轻炎症反应，改善临床症状及关节活动度，减轻疼痛，且未增加不良反应。

【关键词】 类风湿性关节炎 锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液 甲氨蝶呤 硫酸羟氯喹 红细胞沉降率 类风湿因子

Effect of Technetium [99Tc] Methylenediphosphonate Injection Combined with Methotrexate and Hydroxychloroquine Sulfate on Erythrocyte Sedimentation Rate and Rheumatoid Factor in Patients with Rheumatoid Arthritis/ZHOU Yanglai. //Medical Innovation of China， 2024， 21（08）： 0-024

[Abstract] Objective： To explore the effect of Technetium [99Tc] Methylenediphosphonate Injection combined with Methotrexate and Hydroxychloroquine Sulfate on erythrocyte sedimentation rate （ESR） and rheumatoid factor （RF） in patients with rheumatoid arthritis （RA）. Method： A total of 66 RA patients treated in Fuzhou Municipal Hospital from April 2021 to May 2022 were selected and randomly divided into two groups， with 33 patients in each group. The control group was treated with Methotrexate and Hydroxychloroquine Sulfate， and the observation group was treated with Technetium [99Tc] Methylenediphosphonate Injection combined with Methotrexate and Hydroxychloroquine Sulfate. Both groups continued to receive treatment for 3 months. The clinical efficacy， ESR and RF， inflammatory factor levels， rheumatoid arthritis activity （DAS28） score， symptom improvement， visual analogue scale （VAS） score， and adverse reactions in two groups were compared. Result： The total clinical effective rate in the observation group was 96.97% （32/33）， which was higher than 75.76% （25/33） in the control group， with statistical difference （P<0.05）. After treatment， interleukin-6 （IL-6） （3.52±0.47） pg/mL， tumor necrosis factor-α （TNF-α） （3.91±1.02） pg/mL， C reactive protein （CRP） （12.33±5.15） mg/L， RF （31.62±15.16） IU/mL， ESR （25.89±10.69） mm/h in the observation group， which were all lower than （8.03±1.02） pg/mL， （7.94±2.54） pg/mL，

（16.38±6.41） mg/L， （42.98±16.87） IU/mL， （35.92±11.84） mm/h in the control group， joint swelling number （2.01±0.45）， joint tenderness number （4.15±1.31）， which were less than （4.05±1.56） and （6.14±2.02） in the control group， stiffness time （25.56±9.13） minutes in the observation group， which was shorter than （32.85±11.85） minutes in the control group， average grip strength of both hands （12.03±2.91） kPa in the observation group， which was higher than （9.51±1.05） kPa in the control group， DAS28 score （2.02±0.74） points， VAS score （2.12±0.29） points in the observation group， which were lower than （4.38±1.29） and （4.15±0.57） points in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The comparison of incidence of adverse reactions in two groups was not statistical different （P>0.05）. Conclusion： Technetium [99Tc] Methylenediphosphonate Injection combined with Methotrexate and Hydroxychloroquine Sulfate has a better effect in RA patients， which can reduce inflammatory factor levels， improve clinical symptoms and joint range of motion， alleviate pain， and there is no increase in adverse reactions.

[Key words] Rheumatoid arthritis Technetium [99Tc] Methylenediphosphonate Injection Methotrexate Hydroxychloroquinone Sulfate Erythrocyte sedimentation rate Rheumatoid factor

First-author's address： Department of Internal Medicine， Fuzhou Municipal Hospital， Fuzhou 344000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.08.005

類风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫疾病，以侵蚀性关节炎为主要特征，可引起患者关节肿胀、疼痛、关节变形等，严重者可能关节丧失正常功能，给日常活动及正常工作带来困扰[1-2]。临床对于RA主要采取抗风湿、非甾体类抗炎药物治疗，甲氨蝶呤属于一种免疫抑制剂，具有一定调节免疫的功效，可有效控制病情进展[3-4]。硫酸羟氯喹是4-氨基喹啉类慢作用抗风湿药物，能够缓解RA患者疼痛和抑制炎症反应[5]。相关研究表明，锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液能够进一步强化抗炎抗风湿作用，在改善患者临床症状及炎症反应方面效果显著[6]。基于此，本研究选取66例RA患者作为研究对象，通过分组对照，分析锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液联合甲氨蝶呤及硫酸羟氯喹治疗RA患者的具体效用，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年4月—2022年5月抚州市立医院收治的66例RA患者作为研究对象。纳入标准：符合文献[7]《类风湿关节炎诊断及治疗指南》中相关诊断标准；所有患者均符合RA的分类诊断标准和评分系统。排除标准：免疫系统异常；对该研究药物过敏；恶性肿瘤；患有严重心内脏功能不全；已出现关节畸形的晚期类风湿性关节炎；处于妊娠期或哺乳期；中途退出无法配合完成试验；存有精神异常。采用随机数字表法分为两组，各33例。研究经本院医学伦理委员会审核通过。患者均签署知情同意书。

1.2 方法

对照组采用甲氨蝶呤与硫酸羟氯喹治疗，甲氨蝶呤片（生产厂家：通化茂祥制药有限公司，批准文号：国药准字H22022674，规格：2.5 mg）10～20 mg，温水送服，1次/周。硫酸羟氯喹片（生产厂家：上海上药中西制药有限公司，批准文号：国药准字H19990264，规格：0.2 g）0.2 g/次，温水送服，2次/d。在此基础上，观察组加用锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液（生产厂家：成都云克药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20000218，规格：A剂每瓶5 mL，内含锝[99Tc]0.05 μg，B剂每瓶内含亚甲基二膦酸5 mg、氯化亚锡0.5 mg）治疗，将A剂5 mL注入B剂瓶中，充分振摇，使冻干物溶解，室温静置5 min，加入生理盐水250 mL静脉滴注，1次/d，10 d为1个疗程，疗程结束20 d后进入下1个疗程，总共3个疗程。两组均治疗3个月。

1.3 观察指标及评价标准

对比两组临床疗效、红细胞沉降率（ESR）及类风湿因子（RF）、炎症因子[白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C蛋白反应（CRP）]水平、症状改善情况、类风湿关节炎活动度（DAS28）评分、视觉模拟评分法（VAS）评分、不良反应。（1）临床疗效：显效，关节肿胀、疼痛基本消失，体征恢复正常；有效，关节肿胀、疼痛有所缓解；无效，与上述标准不符。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（2）ESR及RF：治疗前后，抽取患者静脉血5 mL，空腹，离心处理，提取血清，低温保存待检，RF采用速率散射比浊法测定，采用温氏法检测ESR。（3）炎症因子水平：治疗前后，于清晨采集患者空腹静脉血5 mL，离心处理（3 000 r/min，10 min），提取血清，低温保存待检，IL-6、TNF-α、CRP均用酶联免疫吸附法检测。（4）症状改善情况：观察并记录两组患者症状改善情况（关节肿胀数目、关节压痛数目、僵硬时间）。利用手捏血压计球囊测压法测量双手握力，并计算平均握力。（5）DAS28评分：治疗前后，采用DAS28评分标准进行评定，共4项指标，评分范围0～9.4分，评分低，则患者关节活动度高[8]。

（6）VAS评分：治疗前后，采用VAS评定患者疼痛程度，评分范围0～10分，评分低，则患者疼痛轻[9]。（7）不良反应：恶心、白细胞减少、消化不良等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0软件分析数据，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

观察组男19例，女14例；年龄26～57岁；平均（44.86±5.16）岁；病程1～9年，平均（4.81±1.55）年；RA关节功能分级：Ⅰ级15例，Ⅱ级15例，Ⅲ级2例，Ⅳ级1例。对照组男18例，女15例；年龄27～58岁；平均（44.92±5.22）岁；病程1～10年，平均（4.88±1.62）年；RA关节功能分级：Ⅰ级13例，Ⅱ级14例，Ⅲ级4例，Ⅳ级2例。两组基线资料差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组临床疗效比较

观察组临床总有效率（96.97%）高于对照组（75.76%），差异有统计学意义（字2=4.631，P=0.031），見表1。

2.3 两组ESR及RF比较

治疗前，两组ESR及RF比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组RF、ESR均下降，观察组RF、ESR均较对照组低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组炎症因子水平比较

治疗前，两组炎症因子水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组IL-6、TNF-α、CRP均下降，观察组IL-6、TNF-α、CRP均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组症状改善情况比较

治疗前，两组关节肿胀数目、关节压痛数目、僵硬时间、双手平均握力比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组症状均改善，观察组关节肿胀及关节压痛数目均较对照组少，僵硬时间较对照组更短，双手平均握力较对照组高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组DAS28评分、VAS评分比较

治疗前，两组DAS28评分、VAS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组DAS28评分、VAS评分均下降，观察组DAS28评分、VAS评分均较对照组低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.7 两组不良反应比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.160，P=0.689），见表6。

3 讨论

RA是风湿免疫科常见疾病，具有病情易反复、持续性破坏等特点[10-11]。由于我国患者对该病的认知度较低，基层地区缺乏有效的诊治手段，多数患者不能得到及时治疗，导致病情加剧，给患者正常生活带来诸多不便。因此，临床采取有效的抗风湿、抗炎的治疗手段，及时控制病情进展，对改善患者生活质量具有重要意义[12]。

甲氨蝶呤属于免疫抑制剂，对患者机体免疫反应具有高效抑制作用[13]。同时，甲氨蝶呤具有直接抗炎作用，可通过抑制四氢叶酸水平，阻止嘌呤核苷酸等生物的合成，影响免疫活性细胞DNA合成，达到控制病情进展的目的[14]。硫酸羟氯喹通过对胆碱酯酶、单胺氧化酶进行抑制，稳定溶酶体膜，抑制成纤维细胞、淋巴细胞繁殖，从而减轻机体炎症反应，促进临床症状改善[15-16]。硫酸羟氯喹还可通过调节免疫系统，抑制免疫反应而发挥治疗作用[17]。但该病属于慢性疾病，治疗周期较长，且甲氨蝶呤具有致突变性，长期服用可能会增加不良反应风险，硫酸羟氯喹给药后，具有累积作用，在机体停留几周才能发挥其有益作用，可能会影响临床治疗效果。RF、ESR是临床判断类风湿性关节炎病情进展程度的重要指标，随着RF水平的升高，患者临床症状加重，ESR越快，患者关节肿胀疼痛症状越严重。IL-6、TNF-α、CRP是反映机体炎症反应的常见因子，IL-6持续或过量生产会导致机体免疫系统紊乱，加快疾病进程；TNF-α可促使内皮细胞发生氧化反应，上调内皮黏附因子表达，增加动脉粥样硬化发生风险；CRP可用于判断病情活动性，其水平越高，则机体病变活动度越高。本研究结果显示，观察组临床总有效率为96.97%（32/33），高于对照组的75.76%（25/33），观察组治疗后IL-6、TNF-α、CRP、RF、ESR均低于对照组，关节肿胀及关节压痛数目均少于对照组，双手平均握力高于对照组，僵硬时间短于对照组，DAS28评分、VAS评分均低于对照组，提示在RA患者中华应用锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液联合甲氨蝶呤及硫酸羟氯喹治疗能够改善临床症状，缓解疼痛，减轻炎性反应，改善关节活动。分析其原因为，99mTc和亚甲基二磷酸盐（MDP）是锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液的主要成分，其中MDP通过抑制前列腺素产生，阻碍组织胺释放等，发挥镇痛、消炎作用。99mTc可调节机体免疫功能，增强患者抗风湿能力[18]。锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液对骨的生成区与具有炎症的骨关节部位，其有明显的靶向性，对于抑制破坏骨细胞活性及骨吸收效果明显，从而可对被破坏的软骨组织进行修复，提高关节功能[19-20]。此外，锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液作为一种新的抗风湿药，具有标本兼职、毒副作用少、消炎镇痛效果好的特点。本研究结果还显示，两组不良反应相当，说明在甲氨蝶呤及硫酸羟氯喹治疗基础上加用锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液并不会增加不良反应。

综上所述，在RA患者中，应用锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液联合甲氨蝶呤及硫酸羟氯喹治疗能够提高临床效果，改善关节活动度，减轻炎症反应及疼痛，且安全性高。

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（收稿日期：2023-06-25） （本文编辑：何玉勤）