复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗对乙肝肝硬化外周免疫功能和血清炎症介质的影响

王素茹

【摘要】 目的：觀察复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗对乙肝肝硬化外周免疫功能和血清炎症介质的影响。方法：选取烟台市北海医院消化内科2022年3月—2023年7月收治的88例乙肝肝硬化患者，按照随机数字表法分为研究组和对照组，对照组（44例）采用恩替卡韦治疗，研究组（44例）在对照组基础上联用复方甘草酸苷治疗，比较两组方案的临床疗效。结果：研究组治疗总有效率、乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）转阴率、治疗结束后3 d的CD3+、CD4+和血清白蛋白（ALB）水平均高于对照组，且治疗结束后3 d的Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）、总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）与谷草转氨酶（AST）水平及不良反应发生率均低于对照组（P<0.05）。结论：复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化效果较好，可有效缓解患者肝功能损伤，抑制肝纤维化进程，减轻炎症刺激，改善临床症状和外周免疫功能表现，治疗安全性和实用性较高。

【关键词】 复方甘草酸苷 恩替卡韦 乙肝肝硬化 外周免疫功能 炎症介质 肝纤维化 肝功能

Effects of Compound Glycyrrhizin Combined with Entecavir on Peripheral Immune Function and Serum Inflammatory Mediators in Patients with Hepatitis B Cirrhosis/WANG Suru. //Medical Innovation of China， 2024， 21（12）： 0-061

[Abstract] Objective： To observe the effect of Compound Glycyrrhizin combined with Entecavir on peripheral immune function and serum inflammatory mediators in patients with hepatitis B cirrhosis. Method： Eighty eight patients with hepatitis B cirrhosis admitted to the Department of Gastroenterology， Beihai Hospital of Yantai from March 2022 to July 2023 were selected and divided into the study group and the control group according to the random number table. The control group （44 cases） was treated with Entecavir， and the study group （44 cases） was treated with Compound Glycyrrhizin on the basis of the control group， and the clinical efficacy of the two groups was compared. Result： The total effective rate， negative rate of hepatitis B virus deoxyribonucleic acid （HBV-DNA）， CD3+， CD4+ and serum albumin （ALB） levels 3 days after treatment in the study group were higher than those in the control group， and the levels of collagen Ⅳ （Ⅳ-C）， laminin （LN）， hyaluronic acid （HA）， procalcitonin （PCT）， C reactive protein （CRP）， white blood cell count （WBC）， total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST） 3 days after treatment， as well as the incidence of adverse reactions in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Compound Glycyrrhizin combined with Entecavir is effective in the treatment of hepatitis B cirrhosis， which can effectively alleviate the liver function injury of patients， inhibit the process of liver fibrosis， reduce inflammatory stimulation， improve clinical symptoms and peripheral immune function， and has high safety and practicality.

[Key words] Compound Glycyrrhizin Entecavir Hepatitis B cirrhosis Peripheral immune function Inflammatory mediators Liver fibrosis Liver function

First-author's address： Department of Gastroenterology， Beihai Hospital of Yantai， Longkou 265701， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.12.014

乙肝肝硬化是由乙肝病毒感染导致的一种慢性、进行性、弥漫性肝病终末病症，主要表现为食欲不振、发热乏力、腹胀腹泻、肝区疼痛等症状，严重时还会出现黄疸、肝掌、蜘蛛痣及慢性病容等，影响患者生命健康安全。目前，临床针对乙肝肝硬化可采用恩替卡韦等核苷类似物，搭配生活习惯调整进行治疗，该方案能够通过在人体内磷酸化为三磷酸盐，竞争性抑制乙肝病毒多聚酶的底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷的合成分泌，阻断乙肝病毒复制过程，从而实现肝脏组织保护和肝功能提升[1-2]。然而此类治疗方式虽便捷可行，但对于肝纤维化进程的抑制效果不够突出，且长期单一药物应用耐药性和依赖性较重，难以显著改善患者肝功能和免疫功能表现，缓解肝脏组织炎症反应。为此，本研究提出复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化的临床方案。复方甘草酸苷作为从天然甘草中提取并制成的活性药物，主要成分包括甘草酸、甘氨酸和半胱氨酸等，不仅可以协同性拮抗乙肝病毒脱氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）活性，还能够抑制肝纤维化进程，并缓解肝脏组织炎症反应，纠正免疫系统和肝功能障碍，且复方甘草酸苷活性成分生物利用度高，半衰期长，药效持久，不良反应也较少[3-4]。不过过往关于复方甘草酸苷联合恩替卡韦应用的研究较少，所以此次特对烟台市北海医院消化内科2022年3月—2023年7月收治的88例乙肝肝硬化患者进行观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院消化内科2022年3月—2023年7月收治的88例乙肝肝硬化患者。诊断标准：符合文献[5]《肝硬化诊治指南》中的相关标准，即（1）患者表现为倦怠、乏力、食欲不振、发热、寒战等全身症状；（2）查体时有肝区疼痛、肝脏肿大、肝区叩痛等体征表现，并伴有恶心呕吐、腹胀、纳差、黄疸、皮肤黏膜出血点及紫斑等症状；（3）部分患者手掌两侧大小鱼际肌处出现充血或红色板块状，也即肝掌，或是皮肤小动脉分支末端呈辐射形扩张，即蜘蛛痣表现，并出现面色黝黑、口角发炎、面部毛细血管扩张等慢性病容；（4）血常规检查可见白细胞计数（white blood cell count，WBC）明显升高，中性粒细胞比例升高，且有核左移，血沉加快；（5）腹部CT检查可见肝脏表面有不规则结节或不平滑，肝脏缩小，胃底和食管静脉曲张，严重时可有腹腔积液。纳入标准：（1）无凝血功能异常、严重肝脏疾病病史、意识及智力障碍或其他先天性疾病；（2）未因乙肝肝硬化进行过临床治疗。排除标准：（1）正在参加其他临床试验；（2）不配合研究。按照随机数字表法分为研究组和对照组，且本研究经烟台市北海医院医学伦理委员会批准。患者及家属知情同意。

1.2 方法

两组治疗周期均为2个月，其中对照组采用恩替卡韦（生产厂家：福建广生堂药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20110172，规格：0.5 mg/粒）口服治疗，0.5 mg/次，1次/d；研究组则在对照组基础上联用复方甘草酸苷[生产厂家：新疆特丰药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20103804，规格：25 mg（以甘草酸苷计）/片]口服治疗，75 mg/次，3次/d。

1.3 观察指标及评价标准

（1）肝功能：治疗开始前3 d和治疗结束后3 d，分别抽取两组清晨空腹肘动脉血5 mL，离心后得出血清样本，采用赖氏比色法测定谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）水平，采用改良化学氧化法测定总胆红素（total bilirubin，TBIL）水平，采用分光光度法测定谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）水平，采用双缩脲比色法测定血清白蛋白（albumin，ALB）[6]水平，ALB水平越高或AST、TBIL、ALT水平越低，显示患者肝功能越正常；（2）肝纤维化：治疗开始前3 d和治疗结束后3 d，针对上述血清样本，采用竞争性放射免疫分析法檢测Ⅳ型胶原（collagen type Ⅳ，Ⅳ-C），并采用化学发光免疫分析检测层粘连蛋白（laminin，LN）和透明质酸（hyaluronic acid，HA）[7]，三者水平越低，显示患者肝纤维化程度越低；（3）不良反应发生情况：观察两组治疗期间不良反应的发生情况，包括胃肠道不适、头晕口干和皮疹瘙痒等；（4）炎症指标：治疗开始前3 d和治疗结束后3 d，针对血清样本，采用全自动光化学分析检测C反应蛋白（C reactive protein，CRP）和降钙素原（procalcitonin，PCT）水平，同时使用全自动血细胞分析仪对两组血清WBC指数进行分析，三者水平越高显示患者体内炎症反应越高；（5）免疫功能：治疗开始前3 d和治疗结束后3 d，针对上述血清样本，采用流式细胞分析仪检测其中的CD3+、CD4+水平，因子水平越低显示外周免疫功能受损越严重；（6）HBV-DNA转阴情况：治疗开始前3 d和治疗结束后3 d，通过PCR扩增荧光定量分析仪（厦门安普利公司Amplly2400型，厦门安普利公司配套试剂盒）分别对两组上述待检血清进行扩增后检测，上机检测：58 ℃ 5 min，95 ℃ 10 min，循环方式：58 ℃ 50 s，95 ℃ 15 s，循环间隙30 s，期间读荧光，经40循环后，以每毫升拷贝数表示血清HBV-DNA载量，HBV-DNA载量<100 IU/mL即为阴性，且已知治疗开始前两组均为阳性[8]；（7）疗效评定标准。疗效评价，显效：患者发热乏力、肝区疼痛、恶心呕吐等症状消失，且HBV-DNA载量降低≥90%；有效：患者临床症状有所好转，且20%≤HBV-DNA载量降低<90%；无效：患者临床症状表现无好转，且HBV-DNA载量降低<20%[9]。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

以SPSS 22.0软件分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料用率（%）表示，采用字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

研究组（44例）男25例，女19例，年龄39～62岁，平均（51.76±4.43）岁，病程1.4～2.7年，

平均（2.14±0.62）年，体重指数（body mass index，BMI）20～23 kg/m2，平均（22.20±0.30）kg/m2；对照组（44例）男23例，女21例，年龄40～64岁，平均（52.08±4.57）岁，病程1.5～2.9年，平均（2.23±0.71）年，BMI 20～23 kg/m2，平均（21.80±0.28）kg/m2。两组基线资料差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗总有效率和HBV-DNA转阴率比较

研究组治疗总有效率和HBV-DNA转阴率均高于对照组（P<0.05），见表1。

2.3 两组不良反应发生率比较

研究组胃肠道不适、头晕口干和皮疹瘙痒等不良反应发生率低于对照组（字2=4.423，P=0.035），见表2。

表2 两组不良反应发生率比较[例（%）]

组别 胃肠道不适 皮疹瘙痒 头晕口干 合计

研究组（n=44） 1（2.27） 1（2.27） 1（2.27） 3（6.82）

对照组（n=44） 3（6.82） 2（4.55）   5（11.36） 10（22.73）

2.4 两组治疗前后炎症指标比较

治疗结束后3 d，研究组PCT、CRP和WBC水平均低于对照组（P<0.05），见表3。

2.5 两组治疗前后肝功能比较

治疗结束后3 d，研究组ALB水平高于对照组，TBIL、ALT及AST水平均低于对照组（P<0.05），见表4。

2.6 两组治疗前后肝纤维化比较

治疗结束后3 d，研究组Ⅳ-C、LN、HA水平均低于对照组（P<0.05），见表5。

2.7 两组治疗前后外周免疫功能比较

治疗结束后3 d，研究组CD3+、CD4+水平均高于对照组（P<0.05），见表6。

3 讨论

乙肝肝硬化是指乙肝病毒侵入肝脏后，在损害肝细胞，并发炎症反应的基础上产生肝脏纤维组织弥漫性增生，形成结节、假小叶，进而破坏肝脏正常结构和血供的全身性传染病，严重时还会发展为肝性脑病和肝癌。目前，临床针对乙肝肝硬化主要采用恩替卡韦等抗病毒药物治疗，不过因为该病症的病因复杂性，此类疗法抑制肝纤维化，改善机体免疫系统和肝功能，缓解肝脏组织炎症效果不够显著，且长期单一应用仍存在耐药性[10]。所以选择更为专业持续的临床方案以促进乙肝肝硬化患者临床症状恢复，并提高其外周免疫和肝功能表现成为研究热点。

过往研究结果显示，对于乙肝肝硬化的临床治疗，应该从清除乙肝病毒感染的角度出发，协助纠正免疫代谢紊乱，缓解肝功能障碍，抑制肝纤维化进程，并减轻炎癥反应，进而稳定引导患者病症向良性发展[11-12]。恩替卡韦作为鸟嘌呤核苷类似物，服用后会在人体内磷酸化为三磷酸盐，并竞争性抑制乙肝病毒多聚酶的底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷的合成分泌过程，以此阻断HBV-DNA正链合成、负链逆转录和聚合酶启动，从而阻碍乙肝病毒复制，达到强效抗病毒，保护肝脏组织，提升肝功能的治疗目的[13-14]。所以在皮青文[15]的研究中，恩替卡韦等药物被认为是乙肝肝硬化治疗的良好选择。不过恩替卡韦虽可以在一定程度上保护肝脏组织，但对于造成乙肝肝硬化的另一病因肝纤维化的抑制效果不够显著，不利于后续肝功能和肝脏炎症的持久改善，同时单一长期口服恩替卡韦等核苷类似物容易出现耐药性和不良反应。为此，本研究提出了复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化的临床方案。复方甘草酸苷是临床常用保肝药物，主要成分包括从天然甘草中所提取的活性成分甘草酸、甘氨酸和半胱氨酸，其药物成分不仅具备保护肝细胞膜，抗病毒和生物氧化，提升肝功能的治疗效果，更能够抑制磷脂酶活化，阻止其参与肝脏炎症反应，同时复方甘草酸苷有着高度肝脏靶向性，能够阻滞机体皮质醇灭活，阻断钙离子内流，促进胶原蛋白降解，进而抑制肝纤维化进程[16-17]。此外，复方甘草酸苷还可以利用活性成分促进肝细胞增殖，实现肝功能和肝脏组织的持久改善。正如本研究结果，研究组治疗总有效率、HBV-DNA转阴率，以及治疗后的CD3+、CD4+和ALB水平均高于对照组，TBIL、ALT、AST水平与不良反应发生率均低于对照组，都表明复方甘草酸苷与恩替卡韦联合治疗效果和安全性更好，分析其原因，还是联合方案一方面依靠恩替卡韦抑制病毒复制，另一方面借助复方甘草酸苷保护肝脏组织，提升肝功能，抑制肝纤维化和炎症反应，有助于提高肝脏组织细胞免疫效率，加快机体外周免疫系统调节恢复，真正做到消炎解毒和肝功能提升的多重疗效[18-19]。与此同时，Ⅳ-C和LN作为血管基底膜主要成分，在肝功能出现损伤时会互相结合形成内皮基膜，进而导致肝纤维化，因此二者常被看作是观察病毒性肝炎患者肝纤维化程度的重要指标，而HA则是存在于人体中的天然聚糖类物质，与肝纤维化进程和速率息息相关[20]。根据本研究结果，研究组治疗后Ⅳ-C、LN和HA水平均低于对照组，都显示随着联合治疗方案的进行，既实现了肝功能提升，又有助于缓解肝纤维化，侧面印证联合方案的可行性和实用性。此外，PCT作为诊断和监测细菌炎性疾病感染的重要参数，CRP作为由白介素诱导肝脏合成的被公认为最有价值的典型急性时相蛋白，WBC作为对炎症及进展性感染疾病辅助诊断最为原始和传统的重要参数，三者水平的变化不仅直接反映着患者肝脏炎症反应的活跃程度，还有助于对患者临床病症和炎症活动进行监控分析。而根据本研究结果，研究组PCT、CRP和WBC水平均低于对照组，也显示联合治疗方案能够减轻机体肝脏炎症，加快肝功能恢复。不过由于本研究样本选取数量较少，随访时间较短，后续仍需深入探究复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化的临床效果。

综上所述，复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化效果显著，能够有效阻断乙肝病毒复制，并抑制肝纤维化进程，改善患者肝脏炎症，促进外周免疫及肝功能恢复，值得优先选择应用。

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（收稿日期：2023-11-01） （本文编辑：占汇娟）