双侧序贯rTMS联合米氮平治疗首发重度抑郁症的效果及对5-HT、DA、NE、睡眠质量的影响

黄百花　刘翔　谢根英

【摘要】 目的：研究双侧序贯重复经颅磁刺激（rTMS）联合米氮平治疗首发重度抑郁症（MDD）的效果及对5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、睡眠质量的影响。方法：选取2022年1月—2023年6月吉安市第三人民医院诊治的120例患者符合首发MDD诊断的临床患者为研究对象，随机将其分为三组，各40例，分别为对照一组、对照二组及研究组，三组均予以米氮平治疗，对照二组给予左侧10 Hz rTMS治疗，研究组给予双侧10 Hz +1 Hz 序贯rTMS治疗，均持续治疗4周。比较三组治疗前、治疗2、4周后抑郁程度[汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）]、睡眠质量[匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）]、临床疗效及不良反应发生率[不良反应量表（TESS）]，记录治疗前后血清5-HT、DA及NE水平变化。结果：治疗2、4周后，三组HAMD-17评分均下降，且研究组的HAMD-17评分均低于对照一组、对照二组，对照二组HAMD-17评分均低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗2、4周后，三组PSQI评分均下降，且研究组的PSQI评分均低于对照一组、对照二组，对照二组PSQI评分均低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组的临床总有效率为90.00%，高于对照二组的72.50%与对照一组的60.00%，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，三组血清5-HT、NE及DA水平均上升，且研究组血清5-HT及DA水平均高于对照一组、对照二组，NE水平低于对照一组、对照二组，对照二组5-HT、NE及DA水平均高于对照一组，NE水平低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：与单纯米氮平治疗及药物联合单侧rTMS治疗相比，双侧序贯rTMS联合药物治疗首发MDD患者效果确切，可有效改善患者睡眠质量及抑郁症状，促进神经递质代谢，安全性好。

【关键词】 双侧序贯rTMS 米氮平 首发重度抑郁症 神经递质 睡眠质量

重度抑郁症（MDD）是由于患者个体内遗传系统存在异常，或后天环境的巨变所引起的一种情绪性功能障碍，以持久自发性的情绪低落为主的一系列抑郁症状[1]。表现为不合群、情绪低落、社交能力障碍、睡眠障碍的精神障碍综合征[2]。其发病原因和机制十分复杂，目前处于假说阶段，免疫研究学说主要集中在免疫细胞和细胞因子研究方面，但大量研究证实其与神经突触间单胺类神经递质浓度相对不足有关，涉及5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）等[3]。而5-HT和NE是临床抗抑郁癥药物的主要成分[4]。目前，临床上药物干预仍是改善抑郁症患者认知症状的主要手段，但长期大量使用抗抑郁药会导致患者产生耐药性，且停药后易复发[5]。米氮平是一种中枢突触前膜α2受体拮抗剂，可通过促进肾上腺素能和5-HT受体结合，发挥镇静和抗抑郁作用，但整体疗效仍欠理想[6]。重复经颅磁刺激（rTMS）是一种利用电磁感应原理产生电流刺激大脑的安全、无创伤的方法，能够探测人脑皮层内回路并调节大脑皮层活动[7]。因此，本研究对双侧序贯rTMS联合米氮平治疗首发MDD疗效进行分析，目的在于为MDD患者提供一种具有借鉴意义的临床治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022年1月—2023年6月吉安市第三人民医院诊治的120例MDD患者。纳入标准：（1）符合国际疾病分类手册第10版（ICD-10）重度抑郁发作的诊断标准[8]；（2）年龄20～60岁；（3）首次发病且伴有失眠症状；（4）文化程度小学以上，能进行良好交流，准确理解量表内容；（5）汉密尔顿抑郁量表17项版本（HAMD-17）总分>24分[9]。排除标准：（1）对本试验所用药物过敏；（2）合并ICD-10诊断的其他精神障碍；（3）合并神经系统疾病和影响认知功能的躯体疾病；（4）有rTMS禁忌证，如带有起搏器、动脉瘤夹子、颅内植入金属、人造瓣膜等；（5）长时间大剂量服用苯二氮?类药物（>5 mg/d的劳拉西泮或等效剂量）。随机将其分为三组，每组40例，分别为对照一组、对照二组及研究组。患者或者患者家属知情同意本研究。研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

治疗干预由两名主治及以上职称的功能科医生完成。对照一组采取口服米氮平（生产厂家：哈尔滨三联药业有限公司，批准文号：国药准字H20060702，规格：15 mg）进行抗抑郁治疗，初始剂量15 mg/次，1次/d，之后依据患者病情变化酌情增加剂量，最大剂量不超过40 mg/d。对照二组在对照一组的基础上，第2天开始给予rTMS治疗，仪器选择YD-MT900型磁刺激治疗系统（生产厂家：河南优德医疗设备股份有限公司，批准文号：豫械注准20142260086），患者躺于治疗床上，使用直径9 cm的“8”字形线圈，平行于患者头皮进行磁刺激治疗，刺激部位为左侧前额叶背外侧区（DLPFC），刺激频率为10 Hz，刺激强度100%运动阈值（单脉冲模式刺激患者大脑皮层10次，以5次以上引起对侧拇指外展肌运动诱发电位波幅>50 μV的最小刺激强度作为运动阈值），每个序列30个脉冲，刺激时间3 s，间隔时间15 s，每次治疗100个序列共3 000个脉冲，每天1次，5次/周。

研究组在对照一组的基础上给予rTMS治疗，仪器选择和体位与对照二组一致，先高频10 Hz刺激左DLPFC，每个序列30个脉冲，刺激时间3 s，间隔时间15 s，每次治疗50个序列共1 500个脉冲，再低频1 Hz刺激右侧DLPFC，每个序列30个脉冲，刺激时间30 s，间隔时间1 s，每次治疗50个序列共1500个脉冲。治疗过程中密切观察患者情况，若出现头痛、抽搐等严重不良反应，应立即结束治疗。

三组均连续治疗4周。

1.3 观察指标与评价标准

（1）抑郁程度：于治疗前、治疗2、4周后采用HAMD-17评估患者抑郁程度，总分54分，轻度抑郁7～17分，中度抑郁为18～24分；重度抑郁>24分。（2）睡眠质量：于治疗前、治疗2、4周后采用匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评估患者睡眠质量，量表分为入睡时间、睡眠时间、睡眠效率和睡眠障碍等7个指标，各指标分值为0～3分，总分21分，得分越高说明睡眠质量越差[10]。（3）临床疗效：根据HAMD-17评分减分率评估临床疗效。减分率=（治疗4周后HAMD-17评分-治疗前HAMD-17评分）/治疗前HAMD-17评分×100%，显效为减分率≥70%，症状显著改善；有效为减分率≥30%且<70%，症状有所好转；无效为减分率<30%，症状无明显变化甚至恶化[11]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（4）单胺类神经递质：于治疗前、治疗后取患者静脉血3 mL，离心（3 000 r/min，15 min）后获取血清，采用酶联免疫吸附测定法检测血清5-HT、NE及DA水平。（5）不良反应量表（TESS）：于治疗期间使用TESS量表评定各种精神药物引起的不良反应，包括失眠、嗜睡、头痛等[12]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0 统计软件对试验所得数据进行处理，计量资料采用（x±s）表示，多组间进行单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；计数资料用率（%）表示，进行字2检验。P<0.05记为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组基线资料比较

对照一组男19例，女21例；年龄25～60岁，平均（32.14±4.12）岁；体重指数（BMI）20.29～23.12 kg/m2，平均（22.15±1.78）kg/m2；对照二组男22例，女18例；年龄23～59岁，平均（32.18±4.16）岁；BMI 20.14～23.72 kg/m2，平均（22.94±1.35） kg/m2；研究组男20例，女20例；年龄26～58岁，平均（33.26±4.24）岁；BMI 20.25～23.68 kg/m2，平均（22.87±1.39）kg/m2。三组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 三组HAMD-17评分比较

治疗前，三组HAMD-17评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2、4周后，三组HAMD-17评分均下降，且研究组的HAMD-17评分均低于对照一组、对照二组，对照二组HAMD-17评分均低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 三組PSQI评分比较

治疗前，三组PSQI评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2、4周后，三组PSQI评分均下降，且研究组的PSQI评分均低于对照一组、对照二组，对照二组PSQI评分均低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 三组临床疗效比较

研究组的临床总有效率为90.00%，高于对照二组的72.50%与对照一组的60.00%，差异有统计学意义（字2=9.600，P=0.008）；对照一组与对照二组两组间临床总有效率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.5 三组血清5-HT、NE及DA水平比较

治疗前，三组血清5-HT、NE及DA水平，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，三组血清5-HT、NE及DA水平均上升，且研究组血清5-HT、DA水平均高于对照一组、对照二组，NE水平低于对照一组、对照二组，对照二组5-HT、DA水平均高于对照一组，NE水平低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 三组不良反应发生情况比较

治疗期间，三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=2.222，P=0.329），见表5。

rTMS是一种非侵入式刺激技术，是通过电磁转换将电流转化为磁信号穿过颅骨，再转化为电流信号对大脑皮质组织进行刺激，调节大脑可塑性、修复神经损伤[13-14]。本研究对比不同rTMS治疗方案用于首发MDD患者的临床效果，发现治疗2、4周后，三组患者的HAMD-17评分和PSQI评分均下降，且研究组的PSQI评分均低于对照一组、对照二组，对照二组PSQI评分均低于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05），表明双侧序贯rTMS联合米氮平治疗可减轻患者抑郁程度和提高睡眠质量。分析原因为高频刺激左侧DLPFC促进对局部神经元冲动的传递完整性，增加大脑皮质的兴奋性和血流量，从而提高MDD患者睡眠质量；低频刺激右侧DLPFC增加功能网络连接的特异性，促进大脑功能恢复进而改善MDD患者的抑郁程度[15-16]。本研究结果显示研究组的临床总有效率为90.00%，高于对照二组的72.50%与对照一组的60.00%，治疗后，三组血清5-HT、NE及DA水平均上升，且研究组血清5-HT、NE及DA水平均高于对照一组、对照二组，对照二组5-HT、NE及DA水平均高于对照一组，差异均有统计学意义（P<0.05），表明双侧序贯rTMS联合米氮平有较好的治疗效果，促进5-HT、NE及DA的分泌。原因在于双侧序贯rTMS为电刺激治疗方式，通过改变磁场产生的感应电流，刺激左右两侧DLPFC区域，调节脑神经活动作用，影响5-HT、NE及DA等神经递质的传递，从而提高临床疗效[17-18]。同时，既往报道指出双侧序贯rTMS能够改善突触或者神经跳跃式传导的作用，可提高神经传递的速度和频率，降低突触前膜对于5-HT、NE及DA的再摄取，提高突触间隙成分中相关神经递质的浓度，促进兴奋神经细胞、脑组织血液循环，增加脑源性营养因子水平，促使在中枢神经系统中的表达，从而改善抑郁症状[19-21]。治疗期间，三组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明双侧序贯rTMS联合米氮平治疗首发MDD安全性高。

综上所述，双侧序贯rTMS联合米氮平治疗首发MDD患者疗效确切，可促进5-HT、NE及DA的分泌，降低抑郁程度，提高睡眠质量，并且安全性良好。

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