依达拉奉右莰醇治疗缺血性脑卒中的研究进展

席娅琳　汪临华　鹿树军

【摘要】 缺血性脑卒中是脑血管疾病中的常见病，严重可导致高级认知及运动障碍，甚至死亡。缺血性脑卒中的治疗方法主要包括早期溶栓和保护神经细胞等治疗，然而目前神经保护剂的临床疗效有待考证，大多数神经保护剂仍未得出有益的证据。新型双靶点复合型神经保护剂依达拉奉右莰醇（ED）可抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，降低自由基过氧化亚硝基阴离子（ONOO-）水平，从而改善缺血性脑卒中所致的神经损伤症状、功能障碍及活动障碍，本文将对ED的作用机制及其应用发展做一综述，并对ED的临床应用进行展望，为后续的用药提供指导。

【关键词】 缺血性脑卒中 自由基清除剂 神经保护剂 依达拉奉右莰醇

脑卒中已成为我国居民寿命的“第一杀手”，其中，急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占我国脑卒中的70%，为最常见的卒中类型[1-2]。秉着“时间就是大脑”的观念，脑卒中急性期的治疗常围绕迅速实现血管再通，挽救缺血半暗带的目的开展[3]。由依达拉奉及右莰醇两种成分组成的新型复合制剂依达拉奉右莰醇（Edaravone Dextrogenol，ED），是由先声药业从2007—2020年历时多年研发而来，并于2020年7月30日正式上市并投入临床应用，此药开创了双靶点治疗AIS的新思路。一直以来，大多数神经保护剂仍未得出有益的证据，其临床疗效还需进一步考证，其中，神经保护剂ED临床实践证明能有效改善AIS，本文将对ED的作用机制及其治疗缺血性脑卒中的应用进展做一综述，并对该药物的后续应用进行展望，为未来ED的实验研究及临床应用提供新的思路。

1 自由基清除剂

自由基清除剂按来源可分为外源性、内源性及中药类三类。AIS发生后，高钙、高钠和高二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）水平使自由基急剧增加，最终通过多种细胞损伤机制造成脑细胞的不可逆转损伤[4]。自由基清除剂能将自由基还原，结合后清除，可以保护神经元和神经胶质细胞，还可挽救神经血管单元成分[5]。所以，在缺血性卒中急性期的治疗中，减少脑梗死区域中过量的自由基很重要。

近几年，国内外不断有新的自由基清除剂被发现与合成，如新合成的ED与依达拉奉相比，其在治疗后90 d出现功能预后良好患者的比例更高[6]；HL-008可显著降少缺血引起的脑梗死面积，减低神经功能评分，抑制脑组织凋亡以及具有神经保护等功能[7]；NSP-116可减轻卒中后缺血性和出血性模型的脑损伤等[8]。而实际应用于临床治疗AIS疾病的自由基清除剂不多，多建议联合用药[9-10]。其中，由日本三菱田边制药研发的外源性合成的自由基清除剂依达拉奉，是目前国内应用最为广泛的，该药已在美国和日本被大量用于AIS患者的临床治疗，同时该药也被两国批准可用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）[11]。近年，关于依达拉奉舌下片剂的Ⅲ期临床研究也正在开展中，通过研究依达拉奉单次舌下给药与依达拉奉静脉注射两种给药途径的生物利用度，证明两种给药方式的生物等效的可能性和可行性，其后续研究進展值得关注[12-13]。目前在国内临床上也将依达拉奉广泛用于治疗AIS急性期，有显著的再灌注及挽救缺血半暗带作用，有明显的脑细胞保护作用[14]。其实不仅是自由基清除剂，还有很多神经保护剂药物在临床都未得到对患者切实有益的证据，临床疗效有待进一步研究证实[15]。

2 ED的作用机制

新型复合型自由基清除剂ED，又称“先必新”，是由依达拉奉和右莰醇两种成份分别以4︰1比例组成的双靶点神经保护剂[16]。其中，依达拉奉系一种脂溶性自由基清除剂及过氧化反应的抑制剂，具有良好的血脑屏障通透性，易抵达神经损伤部位[17]。依达拉奉可清除脑缺血急性期和晚期产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS），并抑制脑缺血后的促炎反应，尤其可改善导致神经元损伤和内皮细胞死亡引起的脑水肿和梗死[18]。依达拉奉也可通过抑制促亡基因胱天蛋白酶3及凋亡B细胞淋巴瘤/白血病-2基因的表达，从而抑制迟发性神经细胞死亡，发挥脑细胞保护作用，同时其也可减少一氧化氮（nitric oxide，NO）生成，并通过改善损伤神经周围的血流来改善受损脑组织[19]。此外，依达拉奉对各种脑外器官也有抗氧化损伤的作用，如依达拉奉可通过抑制CHOP的表达减轻慢性间歇性低氧所致的肺组织损伤，也可保护间歇性低氧引起的肾脏损害，改善大鼠心肌缺血缺氧损伤和炎症反应[20-22]。而另一种成分右莰醇为菊科植物的天然产物，是一种双环单萜类炎症因子抑制剂，又称右旋龙脑、天然冰片，具有抗菌、镇痛抗炎、防止血栓、保护心脑血管、促进药物吸收、开放血脑屏障等作用[23-24]。可通过减少一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性抗NO的神经毒性，从而对缺血脑组织起到保护作用[25]。右莰醇可以通过调节Ang1-VEGF-BDNF来促进血管生成偶联神经发生，通过P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-GP）信号通路及NO信号通路起到神经保护作用[26-27]。同时，右莰醇可正性调节γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受体，对抗谷氨酸兴奋性毒性，强化抗氧化能力，协同参与依达拉奉与右莰醇的神经保护作用[28-29]。临床实验表明ED比依达拉奉的临床救治疗效更好，在清除自由基的基础上，可进一步抑制氧化，增强对脑组织的保护效果[30-32]。同时，ED更易进入患者中枢神经系统，使药物于脑组织中达到最佳浓度，发挥脑保护效果[33]。同时与其他神经保护剂相比更有优势，如与复方脑肽节苷脂相比，两者短期疗效和安全性方面效果相当，但ED经济性更佳[34]。综上，ED具有清除自由基及抗炎的双重疗效，对AIS具有重大的治疗意义。

3 ED的研究进展

3.1 前期实验

Ⅰ期动物实验：将依达拉奉与右莰醇相结合应用于短暂性脑缺血和再灌注的大鼠模型，得出该药物可降低血脑屏障细胞间的紧密连接程度，所以大剂量右莰醇可能对缺血大脑组织有害，因此，排除了以大剂量右莰醇配伍的比例，并通过实验得出依达拉奉与右莰醇最佳的比例为4︰1。在此比例的基础上，通过对脑梗死体积、神经功能评分、改良神经功能缺损评分（modified neurological severity score，mNSS）、空间认知能力评估和Western blot分析等多个方面来研究依达拉奉与右莰醇是否有神经保护协同作用，经实验得出依达拉奉联合右莰醇对实验性缺血性卒中大鼠的基本生命体征、感觉运动功能及空间认知功能有较显著的远期疗效，且明显优于依达拉奉单药，同时联合用药的治疗时间窗为再灌注后至少6 h[35]。该Ⅰ期动物实验为后续的临床研究提供了重要的数据，而该实验的不足之处在于所有实验结果均来自年轻的成年大鼠，在老年的高血压大鼠上未得到证实，与现实世界大多数患病情况有区别。

Ⅱ期临床试验：比较新型复合药物ED与依达拉奉在AIS患者中的安全性和有效性，结果提示在用药90 d内未观察到ED对患者神经功能有显著改善，但所有剂量（低、中、高剂量）都是安全且耐受性良好，尤其是中等剂量37.5 mg/次（依达拉奉30 mg，右莰醇7.5 mg）应用于临床的治疗最合适，其不良反应小同时有疗效[36]。

Ⅲ期临床试验：收纳发病在48 h内确诊为AIS的患者，年龄35～80岁，美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）评分为4～24分。将患者随机平均分为两个组别，一组给予ED静脉滴注每剂37.5 mg（依达拉奉30 mg，右莰醇7.5 mg），治疗14 d，每12小时一次。另一组则将所给药物设置为依达拉奉静脉滴注每剂30 mg。试验疗效的主要指标为治疗90 d后改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）≤1的患者比例。结果提示在随机化平均分组后第90天后，出现功能良好预后的ED组比依达拉奉组患者比例更高，同时女性患者中较为显著[6]。

3.2 介入手术或药物的联合应用

3.2.1 介入手术的联合治疗 目前联合介入手术的治疗均为于介入手术（球囊扩张、支架植入、动脉取栓）后给予ED的药物治疗，并对治疗后的患者行NIHSS评分、简易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）评分、mRS评分等神经行为功能评分，或通过比较患者治疗前后的血清NO、ROS、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，得出介入手术联合应用ED可减轻患者的神经受损情况，在改善神经认知功能，减轻氧化应激反应等方面均有突出优势[37]。

3.2.2 不同类型药物的联合治疗 ED与改善循环药物如双孔钾通道抑制剂丁苯酞、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂己酮可可碱等药物联用，可降低患者的血清炎症因子和自由基水平，改善患者的神经功能，减轻脑细胞的损伤，有着良好的临床应用价值[38-39]。与调节血脂、稳定斑块的他汀类药物联用可有效改善脑血流指标及血脂代谢情况，从而促进患者康复[40]。与血小板受体拮抗剂替罗非班联用对治疗大动脉粥样硬化型进展性缺血性卒中（progressive ischemic stroke，PIS）有確切疗效[41]。与凝血酶抑制剂阿加曲班联用可有效地改善患者血液的高凝状态，抑制血栓形成，发挥良好的神经保护作用[42]。与血栓溶解剂阿替普酶联用可改善患者的脑血流灌注，降低氧化应激反应[43]。当中药如银杏二萜内酯葡胺、通塞脉片、血栓通、疏血通及脑心通胶囊等与依达拉奉右莰醇两两联用时，有活血化瘀，改善患者神经功能缺损的作用，甚至与银杏二萜内酯葡胺联用时可改善患者的认知功能障碍[44-45]。

3.3 免疫三氧自体血回输疗法的联合治疗

免疫三氧自体血回输疗法又称臭氧疗法，可通过促进红细胞的代谢增强与免疫细胞激活，从而增加血氧饱和度，改善血液循环，有研究表明其可减轻脑出血的脑水肿程度，并迅速消肿降低颅内压，从而改善脑细胞功能[46]。ED与此疗法联用，可调节血压、血脂，降低血液黏稠度，增加组织内血氧饱和度，从而改善血液循环。

3.4 分子通路

目前有研究得出ED可能通过抑制Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB，）通路的活化降低大鼠脑组织的含水量，改善其神经功能，并改善其脑组织病变和神经元凋亡状况，同时还可降低TNF-α、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）水平，抑制炎症反应，减轻脑损伤；也可以通过激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路实现抑制神经细胞凋亡，减轻脑缺血再灌注损伤[47-48]。

4 ED用药的不良反应

ED的不良反应主要为瘙痒、皮疹、急性肝损伤和肾损伤。严重的肝肾损伤与高剂量ED相关，而中等剂量ED（含依达拉奉30 mg，右莰醇7.5 mg）与依达拉奉相比不良反应轻微[36]。有研究得出48例中等剂量ED的使用患者，仅有1例有胃部不适症状[33]。根据现有相关文献，ED的不良反应较为轻微[6，33，36]。

5 小结与展望

一直以来，神经保护剂在动物模型中进行的大量临床前试验均显示有改善脑卒中预后的作用，但临床疗效需待进一步研究证实[14]。神经保护剂ED可通过抗炎、清除自由基的双重机制，改善患者的神经功能损伤，目前主要用于治疗AIS患者，但关于该药的临床试验均于中国范围内开展，试验结果只能反映中国人群情况，不能囊括所有人群，因此，为明确ED对不同人群的疗效，目前在海外有两项针对其他人群患者的Ⅰ期临床试验正在进行中，分别为于澳大利亚进行的随机、单盲、安慰剂、对照、单次剂量递增研究，以及于美国进行的ED舌下片Ⅰ期临床试验[6]。而关于ED舌下片（Y-2舌下片）的Ⅲ期临床试验也正在中国多家医院多中心开展，该新药的主要成分与ED相似，此研究旨在进一步探讨不同配比的依达拉奉与右莰醇联合药物采用舌下含服的临床安全性和有效性，并进一步对脑卒中的生物标记物进行探索。

更有研究表明ED可能通过抵抗自由基氧化应激、抗神经炎症、抑制细胞凋亡及维持血管内皮细胞功能等作用治疗和预防血管性痴呆（vascular dementia，VaD），也可能通过激活Nrf2/HO-2通路调节NOX1蛋白，调节氧化应激，抑制炎症和细胞凋亡，改善脑缺血再灌注损伤诱导的记忆障碍以及海马区域的病理损伤，但其具体作用机制尚未完全明确，需要更深入地探索[49-50]。根据现有文献，ED已显示出对AIS患者的临床治疗有重大意义，但鉴于目前ED的研究处于初期阶段，仍需要进行大量临床试验验证。

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