超声技术在卵圆孔未闭相关卒中的应用进展

徐莹莹　宋嫣

【摘要】 卵圆孔未闭相关卒中（PFO-AS）是指与卵圆孔未闭（PFO）高度相关的暂无其他明确原因证实的缺血性脑卒中。近年来，有多项多中心大数据研究证实PFO与部分神经及心血管系统疾病密切相关，尤其是不明原因导致的脑卒中。同时，PFO在人群中具有较高的发病率。因此，对PFO-AS进行早发现、早预防可明显降低缺血性脑卒中的发病率、致残率、致死率。超声技术因其实时动态、经济快捷、安全可重复、成像方式多样的优势尤其适用于对心脏结构和功能显示的评估。本综述将从超声多项技术在PFO的诊治效能上进行评价，并且对超声技术在PFO-AS的治疗新进展方面进行讨论。

【关键词】 超声心动图 卵圆孔未闭 脑卒中

卵圆孔是胎儿时期左右心房血液沟通的裂隙样结构。流行病学研究发现不明原因脑卒中的成年患者中存在卵圆孔未闭（PFO）发生率相对较高，说明PFO与不明原因脑卒中存在一定的关系。在婴儿时期，可在超声探查下观察到构成卵圆窝部位的双层组织回声，即左侧的原发隔瓣和右侧的继发隔[1]。随着超声技术的发展，多项超声技术联合检查能较大程度的提高PFO的诊断阳性率，尽可能地较早筛查出PFO患者，进而从超声观察到的解剖学形态特点和临床角度评估高风险PFO，在超声引导下及时进行干预，降低卵圆孔未闭相关卒中（patent foramen ovale-associated stroke，PFO-AS）的发生及复发。

1 PFO-AS

卵圆孔是胎儿时期三大重要的血流通道之一，允许来自胎盘的含氧血液从下腔静脉通过房间隔进入动脉循环，在整个胎儿期是持续开放的[2]。出生后，由于婴儿肺开始独立进行血气交换，左心压力增高，致使原发隔紧紧覆盖在继发隔上而关闭。这时卵圆孔呈功能性封闭状态，没有房水平分流，血流动力学状态正常。然而约25%的健康人群在3岁以后仍然存在原发隔与继发隔的不完全融合，这种现象称为PFO[3]。PFO为栓子和炎性有害物质提供了一个通道，在存在右心压力增加的疾病和激发动作时，通道开放，栓子及炎性有害物质自发右向左流动，随后经体循环分布在全身血管，破坏内皮细胞，引起一系列缺氧症状[4]。当血液流经脑部血管时，由于颅内血管一般较细，栓子或炎性介质等在血管内堆积导致颅内血管狭窄乃至闭塞，脑组织供血不足进而发生梗死。1988年Lechat等[5]首先采用病例对照研究发现了PFO与隐源性脑卒中（CS）的相关关系，研究表明，在<55岁的卒中患者中，CS患者PFO的发生率高达54%，对照组则为10%。随后，Adams等[6]提出TOAST分型对缺血性脑卒中的病因进行分类，将排除了大动脉粥样硬化性、心源性栓塞、小動脉闭塞（又称腔隙性梗死）、其他原因明确的卒中之后，经充分的临床及辅助检查未明确病因机制的卒中归类为原因未明的脑卒中。Kent等[7]于2013年提出反常性栓塞风险（risk of paradoxical embolism，RoPE）量表来评估临床上发生脑卒中源于PFO的可能性，研究认为RoPE≥7分，PFO与脑卒中发生的相关性可达80%。2020年美国医学协会更新卵圆孔未闭相关卒中的概念，并且认为针对PFO的特异性预防对相关卒中的复发具有一定的防治效果，进一步肯定PFO在不明原因脑卒中的重要作用[8]。近年来，针对人群中高患病率的PFO，尽早诊断明确PFO，并在超声技术的帮助下区分高危PFO对临床脑卒中的预防具有一定的作用。

2 PFO的超声诊断

2.1 对PFO结构的显示

2.1.1 经胸超声心动图（transthoracic echocardiog-raphy，TTE） TTE是可疑PFO最常用的诊断方法。TTE简便实惠，无明显禁忌证，对人体无创伤，可多次检查，已在广大基层医院开展。二维超声显示房间隔的连续性中断或彩色多普勒显示房水平的过隔血流高度提示存在PFO。同时，TTE可用于卵圆孔未闭封堵术后的复查以实时了解心脏结构及功能的恢复情况。Zhang等[9]开发了非对比剂TTE测量的四分评分系统（MEAD），可用于识别PFO高风险患者，减少气泡造影剂的使用。但TTE敏感性较低，声窗较差，受患者体型、肺气、胸廓畸形等限制，图像常不清晰，容易漏诊，并且较小的分流隧道和较低的图像清晰度的限制会导致诊断假阴性[10]。由于卵圆窝的解剖部位不明显，心房壁较薄，超声检查时常产生假性回声失落，经胸超声检查显示未闭卵圆孔比较困难。

2.1.2 经食道超声心动图（transesophageal echocardio-graphy，TEE） TEE可减少体表脂肪、骨骼、肺气等遮挡，弥补TTE由于患者生理差异而致图像显示不佳的缺点，对心脏结构显示更加清晰。TEE是将多平面旋转探头由口腔置于患者食道内，其声束不受胸骨及体表脂肪衰减因素的影响，可在心脏后方多平面角度多个视图（即双腔、四腔、短轴和长轴）中可视化房间隔，清晰显示卵圆孔未闭解剖学形态，测量PFO原发隔与继发隔之间的距离、隧道长度，观察是否存在房间隔膨出瘤、下腔静脉瓣等细微结构，一直被认为是诊断PFO的“金标准”[11]。同时，TEE还可以鉴别肺动静脉瘘导致的异常血流，明确心内分流的来源。在脑卒中患者中，TEE还可以检测出其他栓塞来源（左心室血栓、主动脉斑块和左房附壁血栓等）。但该项检查对操作者有较高的技术要求，对患者有较强的依从性要求，且检查属于侵入性操作，操作过程复杂且有一定禁忌证，对于吞咽困难或合作能力差的患者可能存在配合困难的情况。同时，TEE操作过程中会对食道黏膜造成损伤，特别是患有食道静脉曲张、食管狭窄的患者难以进行此项检查。

2.2 对PFO右向左分流的半定量评估

右向左分流（right-to-left shunt，RLS）的超声检查可以通过TTE、TEE、经颅多普勒或心内超声心动图（intracardiac echocardiography，ICE）来完成。将安全性高的对比剂注入静脉系统，同时将超声探头置于患者胸壁、食道、颅骨或右心房，通过患者配合进行valsalva动作，检测造影剂血流产生的多普勒信号，能敏感地发现静息状态下TTE和TEE易忽略的心房间分流。

2.2.1 经胸超声心动图造影（contrast-transthoracic echocardiography，c-TTE） c-TTE需要通过外周静脉注入5～10 mL生理盐水，同时记录4个心腔的二维图像。用于临床使用的造影剂微泡平均直径为30～70 μm，而肺毛细血管的平均直径为7～10 μm，远远超过了肺毛细血管直径，致使在正常情况下，微泡很难通过肺毛细血管到达左心系统[12]。所以当3个心动周期内左心房内存在>1个微泡可诊断为RLS，3个心动周期后通过左心腔的微泡可能提示存在肺内分流而非心内分流。在注射生理盐水时可以使用valsava动作、咳嗽或腹部压迫等激发策略来增加右心房压力进而开放PFO。c-TTE技术操作过程简单，费用低，无创安全不过敏，不受血流方向与声束夹角的干扰，通过肉眼观察微泡，辅以激发动作，大大提高了PFO中RLS的检出率，是检测PFO介导的RLS最常见的筛查手段。Takaya等[13]研究发现c-TTE评估大量的RLS比TEE评估大量的RLS分流与隐源性脑卒中相关的敏感度和准确性更高。Deng等[14]发现采用c-TTE对接受PFO封堵术后的患者检查，能够及时发现封堵术后残余分流的存在，对脑卒中的复发具有较高的预测效能。但是c-TTE也存在其自身局限性：仅在心尖四腔心切面评估分流情况，观察切面相对单一，部分肥胖及肺气肿患者受限于经胸超声的一般局限性致声窗显示不佳；同时，患者呼吸幅度的影响及激发试验引起心脏位置变化也可影响图像质量；左心室内超声显示为密集点状高回声的腱索随心动周期移动，易使经验不足的医生将其与造影剂微泡混淆[15]，不易发现一些微少量RLS的微泡，容易漏诊，造成假阴性。

2.2.2 对比增强颈颅多普勒（contrast-transcranial Doppler ultrasonography，c-TCD） c-TCD是另一种检测RLS的可靠方法，通过向静脉内注射对比剂检测颅内动脉的血流状态，可通过对颅底动脉血流频谱的分析反映脑部血管有无狭窄或闭塞，并且对脑血管狭窄及闭塞的程度分级，对闭塞的范围进行评估，是量化RLS严重程度的最佳方法，比经胸和经食管超声心动图具有更高的敏感度[16]。Chino等[17]研究认为TCD检测到大量的RLS的存在可能在预测PFO的高风险形态方面具有较强的筛选优势。但是，c-TCD只能提示机体循环系统有分流，无法提供关于房间隔解剖和周围结构形态的任何信息，甚至不能明确异常的微气泡来源，更无法反应栓子大小及数目，因此不能为临床明确诊断提供有效证据。建议临床對于可疑PFO应先完善c-TCD检查，阳性者进一步行TEE检查，以提高诊断的准确性。

2.2.3 经食道超声心动图造影（contrast-transesopha-geal echocardiography，c-TEE） TEE一直被认为是诊断PFO的“金标准”，对于显示PFO结构细节的临床价值毋庸置疑，然而在实际临床病例中的部分PFO可能因为卵圆瓣过长或孔径过小或操作者对仪器调节不当而出现假阴性。c-TEE可弥补这些缺点，提高PFO诊断的阳性率[18]。c-TEE不仅结合c-TTE不受声束和夹角限制的优势，又结合TEE清晰显示卵圆孔细微结构的特点，精确捕捉到从右心系统通过未闭的卵圆孔进入左房的微气泡，进而量化分流道大小，记录PFO解剖特征，并区分PFO、房间隔缺损和肺动脉瓣。然而c-TEE是基于TEE的一种检查方法，都属于有创检查，存在一定的风险，患者依从性及配合度相对低；另一方面，Valsalva动作可增加胸膜腔内压，减少静脉回流和左心房压力，释放后反跳性的静脉回流又可能会增加右心房压力，导致卵圆孔的开放，促进右向左的分流。因此，充分的Valsalva动作对于评估PFO患者RLS的严重程度至关重要，尽管已有研究指出可以通过进行下腔静脉压迫如腹部加压实现心房压力的逆转[19]，但不标准的激发试验可能无法准确提升右房压力，导致低估RLS等级。

2.3 心内超声

心内超声将超声探头的晶片置于导管顶端，制成类似于心导管的超声导管，将超声导管置入心腔内对心脏大血管进行显示。近几年，随着心腔内超声探头的改进、频率的调整，ICE可以精准地显示心腔内的各种解剖结构，现今多将这种技术应用于介入封堵术中，可以在复杂的病变中给术者直接呈现出心腔内的图像，并且其侵袭性小，并发症发生率低，在先心病的介入治疗中有着明显的优势[20]。表现为ICE用于经皮PFO闭合术后立即检测残余分流，并监测急性并发症，如血栓形成和心包积液。Moon等[21]研究TEE和ICE对PFO封堵术的引导作用在CS患者中的有效性和安全性进行比较，发现与TEE引导的手术相比，在ICE引导下进行PFO的封堵手术，速度更快，辐射暴露风险更小，手术结果和住院时间相差不大。ICE的优点是不需要全身麻醉和插管，也避免了相关的风险。此外，它减少了辐射暴露的持续时间，这对儿童和孕妇的安全至关重要。然而，由于需要开通第二个静脉通路，增加了血管通路相关并发症的风险，并且ICE需要特殊培训及存在股静脉穿刺相关并发症的风险，同时价格相对较高等使得其在临床的应用存在一定程度的限制[22]。

综上所述，TTE和c-TCD操作简便患者易配合，可用于PFO病例的初步筛选。c-TCD、c-TTE的半定量分流分级可以提示PFO的大小，可用于指导下一步的治疗，如定期随访和术后复查，TEE可以清晰观察PFO的解剖细节，评估PFO的形态学特征以指导封堵术，并能对排除肺动静脉畸形、评估左心耳血栓、寻找其他合并症有一定的帮助。c-TEE可以在经皮或外科手术关闭前提供关于房间隔的额外解剖信息。若因禁忌证或患者不能耐受而无法行TEE，可在经皮PFO封堵术中应用ICE。在某种程度上，将观察PFO解剖结构与RLS半定量分流分级的检查方法结合起来往往会出现较高的诊断准确率[23]。

3 超声技术在PFO-AS的治疗方面

3.1 經导管封堵术

卵圆孔闭合术式包括开胸手术、经房间隔穿刺修补术、经胸小切口介入封堵术、射线引导下经皮介入封堵术、超声心动图引导下经皮导管介入封堵术等等，上述各种方法各有其优劣。CLOSE试验纳入了经TEE或TTE评估为房间隔瘤或大RLS的患者，并证明与药物治疗相比，经导管封堵术具有更好的治疗效果，卒中复发率更低[24]。根据美国心脏协会目前的指南，对于具有高风险解剖特征的病例，特别推荐封堵术，如大分流和房间隔瘤[25]。Dahal等[26]研究对3 560例患者的6项随机对照试验进行荟萃分析显示，与药物治疗相比，PFO封堵术降低了脑卒中的复发风险，而在增加术后房颤风险、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、大出血风险方面，差异无统计学意义（P>0.05）。彭松等[20]在ICE指导下进行了21例PFO封堵术均取得成功，研究表明，ICE在封堵术中不仅可以观察清楚卵圆孔周围结构的特征，引导导丝经静脉通道由右心房进入左心房，并由于局部麻醉的特点可使患者配合进行valsava动作，发现潜在型PFO的存在进而指导封堵。ICE对“潜在型”PFO的介入封堵术有显著的应用价值，和TTE相比有更高的成功率和安全性，能减少手术时间及射线照射时间。

随着治疗手段及封堵装置的发展，对于X线显影阴性的封堵装置，超声技术具有更广泛的显著优势。余正春等[27]研究探讨超声心动图在可降解封堵器应用于卵圆孔未闭封堵治疗中的临床价值，发现超声心动图应用于可降解封堵器介入治疗PFO患者中，相较于X线引导可清晰显示封堵器，为术中指导可降解的封堵器释放提供参考价值，提高封堵成功率，显著提高治疗效果。最近，一种新的基于手术缝线介导PFO闭合的新型经皮“无器械”系统已被引入到介入实践中，这种手术不需要TEE或ICE指导，仅需要超声心动图用于PFO的筛查阶段和术前对PFO解剖特征的评估[28-29]。

超声技术在术前评估干预的适宜性、术中透视指导、术后评估疗效和可能的并发症等方面发挥着关键作用[30]。首先需要TEE检查术前观察PFO的解剖学形态特征，观察左心房内有无血栓；TEE提供了房间隔和其他相关结构的详细可视化，在术前测量PFO内径；c-TTE显示跨越房间隔的分流，观察是否存在术前自发性的RLS；实时三维分析可以补充二维TEE的作用，从而更清楚地了解PFO形态及其与周围结构的关系，特别是实时3D TEE为复杂PFO（如ASA、多开窗）的特征提供了更高的空间分辨率[31]。术中TTE或ICE评估导丝沿静脉通道进行左房的路径，正确引导封堵器的释放；术后及时评估有无残余分流。同时，卵圆孔未闭封堵术的并发症可有新发的房颤、残余分流、血栓形成、出血、深静脉血栓和肺栓塞、空气栓塞、心包积液等[32]。对于术后患者，要加强超声心动图在封堵术后的随访评估，及时发现不良反应，并实时管理卵圆孔未闭封堵术的长期并发症。

3.2 超声机器人在PFO封堵术中的应用

超声机器人广泛应用于甲状腺、乳房、血管和关节等手术中，在心脏方面应相对用较少。卵圆孔未闭封堵术传统的方法是使用透视引导的阻塞装置，但这对造影剂严重过敏或无法接受血管造影的患者有一定的限制性。随着技术的进步，超声波机器人已可用于医疗手术方面。在目前的研究中，Wei等[33]报告了在中国北京中国人民解放军总医院使用超声机器人远程操作系统完成PFO闭合的病例，体现了超声机器人在PFO闭合中的应用，展示了这种方法在远程交互式心脏介入手术中的实用性。超声机器人团队通过远程操作杠杆扫出四腔心视图，并引导导丝穿过卵圆孔。在引导下，操作者更换导管，定位并释放封堵装置。释放后，由超声机器人团队分别在心脏大动脉短轴位、四腔位和下腔静脉位观察封堵装置的位置。手术持续时间短，术中患者生命体征稳定，术后分流消失。随着以5G互联网连接为代表的高速信息技术的到来，以及对辐射危害的深入认识，手术过程中零辐射和零造影剂已成为老百姓检查和治疗的追求。超声机器人手术节省了手术时间，避免射线辐射及碘剂过敏的局限性，未来会成为患者治疗策略的一种选择。

本篇综述从超声技术在PFO的诊断和治疗方面应用情况概述了目前对PFO-AS中的诊治研究进展，加深超声各项技术在PFO-AS中初步筛查、高危PFO的识别、介入封堵的术前评估、术中指导、术后随访方面的认识。

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