外周血液学指标在冠状动脉旁路移植术后新发房颤中的研究进展

张婉莹　车艳　沈春健　姚健　施春阳

【摘要】 冠状动脉旁路移植术后最常见的心律失常是心房颤动（房颤），可提高患者死亡率和治疗成本，炎症反应在术后房颤的发生发展中起着关键性的作用。最近，部分学者探究了外周血液学指标对冠状动脉旁路移植术患者预后的临床预测价值，全身免疫炎症指数、血小板质量指数、血小板/淋巴细胞比值和中性粒细胞/淋巴细胞比值等指标成为关注的焦点。因此，本文旨在阐明外周血液学指标与冠状动脉旁路移植术后房颤的关系，为评估冠状动脉旁路移植术患者预后和制订预防和治疗策略提供参考。

【关键词】 血液学指标 冠状动脉旁路移植术 心房颤动

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）是全球常见且死亡率较高的疾病之一[1-2]，冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）是其有效的血运重建治疗手段。该手术是一种创伤性治疗措施，患者在CABG后可能出现各种并发症，主要包括心律失常、心力衰竭、低氧血症、出血、心包压塞等。术后心房颤动（房颤）（postoperative atrial fibrillation，POAF）是CABG常见的室上性心律失常，估计发生率为20%～40%[3]。虽然麻醉技术、心肌保护措施和手术技能都已日趋成熟，但CABG后房颤的发生率仍未出现下降趋势。POAF可造成术后感染、脑卒中、肾功能衰竭等并发症发生，且可引起明显的血流动力学异常，心排血量下降，易诱发心功能不全，也可使患者发生心肌梗死等术后并发症，导致患者术后死亡率上升、总住院天数延长、医疗费用增多[4]。因此，寻找更简单、经济、高质量的生物指标来预测POAF的发生，对于改善患者临床预后具有重要意义。

近年来，一些外周血液学的常规实验室指标在CABG后房颤患者中的临床价值逐渐受到重视。炎症反应与POAF之间的关系也成为反映体内炎症状态的众多因素中的研究热点，以全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）、血小板质量指数（platelet mass index，PMI）、血小板/淋巴细胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）等为主的新兴血液学指标成为关注焦点。因此，本研究旨在探究这些指标对此类患者POAF发生的预测准确性，从而为临床诊断和治疗提供新的思路。

1 相关炎症因子参与POAF的发生机制

POAF的具体发病机制尚不清楚，大多学者认为是心房及电生理重构、炎症反应和氧化与抗氧化失衡，引起中性粒细胞浸润等众多因素共同作用的结果[5]。近年来，许多研究提出炎症反应在POAF的发生发展中起着重要作用。炎症因子作用于心肌细胞离子通道，造成钙超载等反应，从而使得心房细胞的有效不应期和其动作电位时程发生改变，导致POAF的发生。有关研究结果显示，围手术期炎症因子能有效预测POAF的发生[6]，通过及时发现、监测POAF高风险患者，可提高预防心血管不良事件的有效性。研究发现炎症因子参与左心房的结构重构及电重构，其中，引起POAF发生的一个机制是成纤维细胞激活，引起成纖维细胞中的胶原蛋白沉积导致纤维化[7]。纤维化意味着心房结构重塑，从而减缓心房的传导来触发电重塑[8]，引起POAF的发生，反过来POAF的存在也会进一步加剧炎症指标的升高，形成恶性循环。

2 SII与CABG后新发房颤的关系

SII是一种基于外周血小板计数、中性粒细胞和淋巴细胞的综合炎症指标，反映了体内的炎症反应和免疫平衡状态。最早是由Hu等[9]预测肝细胞癌手术患者预后而提出，针对一些高龄或无法开展有创检查的患者，采用无创指标来辅助临床诊断、预测术后结局极其重要。后来越来越多的报道称其在肺癌、直肠癌、乳腺癌等其他肿瘤的进程及预后中有预测价值[10-12]。在最近的一项研究中，Agus等[6]证实了SII是感染性心内膜炎患者的死亡率预测指标，这是第一个在心脏病学领域进行SII的研究。高SII水平与住院死亡率独立相关证实了SII是CABG后不良结果的独立预测指标[13]。此外，多项研究表明，SII与各种心脏疾病，包括ST段抬高型或非ST段抬高型心肌梗死的不良预后有关，在Hinoue等[14]的研究中，分析了212例患者的临床资料，多因素分析结果显示SII与CHD患者CABG后房颤的发展之间呈独立相关[OR=10.2， 95%CI（5.1，20.2）， P<0.001]。

3 PMI与CABG后新发房颤的关系

既往研究显示，房颤患者血液中活化的血小板可以促进血栓形成的进程，加速炎症生物标志物生成[15]。CABG后患者血液中的血小板可促使血液中细胞因子、血栓素、炎症介质的释放，诱发炎症反应，进而引发一连串效应，导致中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞进入炎症组织[16]，炎症反应可促进细胞的变性、凋亡，引起心房肌细胞的电重构及结构重构，引发折返机制，与CABG后新发房颤的发生密不可分。平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）是血小板激活的生物标志物，是表达血小板大小的精准指标，也是全血计数分析中的重要因素。活化的血小板体积较大，含有多种血管活性物质和血栓前因子，其可能是炎症和血栓形成的反应。据报道，过度的炎症反应与POAF的高风险相关[17]。Pala等[18]纳入分析103例术前窦性心律并接受CABG的患者，证实了术前MPV水平升高与POAF有显著关系。

PMI是血小板活化的指标，由血小板计数和MPV相乘而得到，有学者认为PMI是比MPV预测更加精准的炎症标志物[19]。血小板计数与MPV共同维持PMI的平衡水平，从而维持血小板功能。有关文献表明PMI是CABG后新发房颤的预测因子。Guzelburc等[19]对848例接受CABG或CABG联合瓣膜手术的患者进行回顾性分析，发现与窦性心律患者相比，POAF患者具有更高的PMI（2 549.3±1 077.1，P<0.01）。由此可见，临床上在CABG患者围手术期监测PMI对预防术后新发房颤具有重要意义，然而，PMI与POAF之间的关系和具体机制还有待进一步研究。

4 NLR與CABG后新发房颤的关系

中性粒细胞是体内的炎症标志物，淋巴细胞通过参与机体免疫应激反应而影响心血管系统。NLR由两种细胞的比值得来，受其他因素的影响较小，它可以更好地反映炎症的程度，并且比单一指标更具预测性。大量研究表明，心脏手术后，炎症因子作用于心房肌细胞中的相关受体及离子通道，导致心房肌受损、纤维化等一系列改变，从而参与到心房电重构，促发房颤。2007年，Gibson等[20]对接受CABG的患者进行了为期3.6年的随访，发现术前NLR>3.36组的新发房颤率显著增高（HR：1.13，P<0.001）。在一项前瞻性队列研究中，与非房颤患者相比，CABG后房颤持续>30 s的患者术前NLR更高 （median：3.0 vs 2.4，P<0.001），术后NLR也显著增高 （median： 9.2 vs 7.2，P<0.001）[21]。Weedle等[22]提出NLR的术前值增加与心脏手术后新发房颤有关。心脏手术后发生房颤的患者会经历急性氧化应激，这是与手术后炎症反应相关的并发症[23]。在Haran等[24]的30 d分析中，发现高于3.36的术前NLR值对术后新发房颤预测具有重要意义。Weymann等[25]发现，术前与术后的NLR值都与CABG后患者新发房颤的发生相关，NLR是患者术后新发房颤的独立预测因素。

5 PLR与CABG术后新发房颤的关系

有关研究证明血小板是炎症介质的来源，淋巴细胞在动脉粥样硬化的所有进展阶段调节免疫反应[26]。血小板增加会促进炎症，进而导致中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞释放到血管壁[27]。据报道，循环中的血小板增加和淋巴细胞水平降低与心血管疾病的不良预后有关，PLR已被发现在预测患者终末期肾病的发生方面优于大多炎症标志物[28]。在Gungor等[29]的研究中发现术前PLR是CABG后房颤的独立危险因素，并以64%的敏感度和56%的特异度预测了此类心律失常。此外，PLR升高引起纤维蛋白原的产生增多，进而导致血液黏稠度增加，进一步促进炎症反应，从而影响心肌组织供氧[30]。Nogami等[31]证明，与没有发生房颤的患者相比，房颤患者的心房组织具有更高的炎症浸润、纤维化及心肌细胞坏死率，并确定术前不良的冠状动脉侧支循环是CABG后新发房颤的有力预测指标。良好的冠状动脉侧支循环可通过减轻心房和心肌缺血、氧化损伤、炎症、纤维化、脂质沉积及来降低CABG后新发房颤的发生率，因此，较高的PLR值可能通过改变血液黏度和放大炎症而引起心房和心肌组织缺血，从而增加术后新发房颤的风险[32]。Gungor等[33]通过一项回顾性研究发现，术前PLR与POAF的发生发展呈独立相关，GAGB前患者的PLR值越高术后并发房颤的风险越高。?a?kin等[34]对大量CABG后的患者进行分析，发现术前PLR升高是CABG后新发房颤的独立预测因子。

6 小结与展望

外周血液学指标除了在评估和预测GAGB后新发房颤方面具有重要的临床价值，它在CHD和其他心脏手术后的治疗中也具有一定的应用价值。外周血液学指标辅助房颤的筛查和诊断可以有效节约成本和减轻社会经济负担，因此，相比其他的房颤危险因素指标而言，其具有更好的临床实用性和价值，应用前景更加广泛，可与其他指标联合应用，为预测心脏病术后新发房颤提供新的思路和想法。然而，目前国内的文献多为单中心进行的队列规模相对较小的回顾性研究，因此，未来的研究中应包括：更深入地进行大规模多中心的研究，科学严谨地将这些外周血液学指标应用于临床诊断和治疗过程中，并采取必要的干预措施，减少POAF的发生。

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