基于“消渴之病,独责肝木”理论探讨从肝论治糖尿病认知功能障碍

甘盼盼 杨怡然 全毅红

随着生活水平的提高,老龄化进程的加快,以及生活方式的改变,中国的糖尿病患者发病率从1980年的0.67%迅速上升至2020年的18.7%[1]。作为认知功能障碍的独立危险因素,糖尿病合并轻度认知功能障碍发病率约为45%,合并痴呆的发病率约为49.1%[2]。糖尿病与所有认知领域的认知功能障碍风险增加有关,血糖控制不良会加速认知功能的恶化,但目前尚无有效的治疗方法预防糖尿病认知障碍(diabetic cognitive dysfunction,DCD)及其发展为痴呆的进程[3],防治糖尿病患者的认知障碍是一个巨大的治疗和研究挑战。

中医药可通过改善胰岛素抵抗、微血管功能障碍、肠道菌群异常、炎症以及高血糖状态下血脑屏障、脑血管和神经元的损伤等多种途径、多靶点改善DCD[4],其疗效确切、不良反应少,得到了广泛的关注和认可[5]。《素灵微蕴·消渴解》云:“消渴之病,独责肝木”,兹以为,肝阴不足,阴虚于内,虚火扰神;肝郁脾虚,痰湿内盛,邪蒙元神;肝阳不潜,肾精不生,脑髓不满,则生消渴呆病。肝阴之虚、肝木之郁、肝阳失潜是DCD的重要病理变化;从肝论治,疏肝木、滋肝阴、潜肝阳是DCD的重要治法。

1 “消渴之病,独责肝木”的理论内涵

肝性刚强,主生发,藏阴血,为起病之源。肝为风木之脏,喜条达而恶抑郁,其气宜舒;肝之体主阴,内藏血而充肾精,其阴宜滋;肝内寄相火,易于阳亢动风,其阳宜潜。肝为阴阳之枢,和调脏腑阴阳气血,“肝和则生气,发育万物,为诸脏之生化”(《杂病源流犀烛·肝病源流》)。

1.1 肝阴不足,火热上逆,则病上消

肝藏血,调节全身之血;肺主气,治理调节一身之气。肝中之血,既可濡养自身,制肝阳以调和气血;又阴血化气,气摄血运,防止出血,以助肺用,“血随气行,周流不停”(《风劳臌膈四大证治》)。肝从左升,肺从右降。肝向周身各处输送血液依赖于肺气的推动,肺调节全身之气的功能又需要得到肝血的濡养。肝血属阴,其体宜滋。肝阴不足,内热由生,火热上逆,燔灼肺津,肺叶焦枯,口鼻干燥而善饮,则病上消。

1.2 肝气不疏,湿热不化,遂成中消

肝主疏泄,疏者,通也;泄者,升发也。肝木通于春,其性升发而喜条达,肝气畅达则血脉和畅,不致遏郁。肝气郁遏则脉涩血滞,阴血失荣,燥热内生,如《古今医统大全》所述:“肝气郁则气血壅,气血壅则上下不通,故燥于里。”

肝属木,脾属土,土得木而达,肝气升发,既助脾之运化以升清阳、布精微,亦辅胃之受纳,传食靡、降浊阴。“木能疏土而脾滞以行”(《医碥·五脏生克说》),脾得肝之疏泄,则升降协调,运化功能健旺。肝气不疏,木郁土滞,痰湿内聚,久而酿热,痰热不化,热积于胃,则渴而多食,遂成中消。

1.3 肝阳不潜,耗损肾阴,渐致下消

肝为刚脏,以血为体,血属阴,故其体为阴;肝主疏泄,以气为用,内寄相火,主升主动,故其用为阳。肝气畅达,助肾气之蒸腾,以调水液之代谢;肝之疏泄,使肾气闭藏而开合有度,以助阴精之生化。肝肾同源,“相火寄于肝肾两部,肝属木而肾属水也”(《格致余论·相火论》),肝阳得肾阳之助,则不致肝寒。肝阳不潜,渐损肾阴,肾气不化,水湿内停,故不渴;肝阳失潜,其气则乱,肝失疏泄,肾气不司,开多阖少而善溲。不渴而小便多者,为下消之象。

2 从肝论治DCD的理论基础

DCD病位在脑,以阴虚为本,兼气滞、血瘀、痰阻之证[6]。脑藏元神,充以肾精。肝脑相维,承于肾精,会督于颠,故《医学衷中参西录》称:“肝原主筋,肝又为肾行气,故脑气筋之病实与肝脏有密切之关系也。”

肝之所有者,肝阴、肝气、肝阳也。肝阴化精,充养脑髓,脑神精明;肝调诸气,水湿通调,元神和利;肝阳潜下,水火即济,清窍则安。

2.1 肝阴亏虚,脑髓失充,治宜滋养肝阴,充养脑髓

血藏于肝,以养肝体;精固于肾,以滋肝阴。肝藏魂,“肝主血而内含阳气,是谓之魂”(《推拿抉微》),阴血之亏,肝伤血燥,魂不能藏,则“寐寤缥缈而不安恬”(《和缓遗风》)。肝阴化精,充养脑髓,则脑神精明;精血之亏,损耗肝阴,脑髓不满,“肝阴不足,神魂少恋,故寐中呻吟”(《徐批叶天士晚年方案真本》)。肝阴之虚,遂生内风,虚热损络,血滞于内。

头会诸阳,高颠之上,惟风可及,风热扰神,元神不安;瘀滞脑络,神机不用,如《医述》所言:“倘津液有亏,肝阴不足,血燥生热,热则风阳上升,窍络阻塞,头目不清,眩晕跌扑,甚则螈痉厥矣。”曹颖甫认为消渴病发于厥阴之燥,肝液不能养胆,“肝阴虚而胆火盛。胆火盛。则挟胃中燥热上迫于脑部”(《曹氏伤寒金匮发微》),而有谵语汗出、脑气昏晕之症。

“肝虚者,阴虚也”《金匮翼》,肝经贯膈布于邪肋,阴虚血燥则经脉失养而见胁下筋急,不得太息,目昏不明,爪枯色青,遇劳则甚。肝阴虚,内风动,治宜一贯煎滋阴液。何廉臣赞一贯煎乃“清滋肝阴之良方”,方中生地、沙参、麦冬、枸杞滋肝阴、养肾阴为君,当归、川栋子养血活血疏肝为臣,使“俾肾水涵濡肝木,肝气得舒,肝火渐熄而痛自平”《冷庐医话》。

2.2 肝失疏泄,邪蒙神府,治宜疏肝行气,祛邪醒神

肝木以疏为性,肝气以通为用。肝应春时,启迪诸脏,性升主动,而蕴生机之息。肝调诸气,疏泄有常,则气机调畅、气血和调、经络通利,“木气冲和发达,不致遏郁,则血脉得畅”(《血证论·脏腑病机论》)。肝气之郁,气滞血瘀,脏腑失养,“犹木之体嫩不振”(《本草求真》)。呆病起于肝郁,恼怒伤肝,气郁于内,肝气逆乱,惊动魂魄;肝气未平,木郁生火,火性上炎,火盛则肝魂不安。肝气不舒,血脉不畅,则生瘀血;肝气郁则脾失运,水湿不化,痰邪内盛。肝郁血瘀,壅滞脑络,脑神不用;湿盛生痰,肝风挟痰,上蒙脑府,则神识不清,如陈士铎所言:“然而呆病之成,必有其因,大约其始也,起于肝气之郁”(《辨证录》)。

何西池曰:“百病皆生于郁”,肝气疏则气血通利,脏腑调和。郁则气逆,故善太息;肝郁脾困,清浊升降失常,则腹胀满不食;肝郁挟胆火以升,邪扰清净之府,则夜不安寐,头痛呕逆;“肝气通心”(《苍生司命》),厥阴之气上冲于心,故烦而满;肝郁不舒,郁极而发,血随气走,上逆脑府,而生厥证;肝郁克土,痰不能化,积于胸中,盘踞心外,使神明不清,而成呆病。

肝气郁者,行而疏之,程门雪言:“肝郁,木失条达者,逍遥散疏之”。《辨症玉函》誉逍遥散为“疏肝散风最妙之方”,方中柴胡、薄荷疏肝理气,当归、白芍养血柔肝,制柴胡之燥;茯苓、白术健脾化湿;甘草调和诸药。

2.3 肝阳失潜,元神不安,治宜平肝潜阳,以安元神

肝藏阴血,其体为阴;肝气升发,其用属阳。肝肾同居下焦,肾水所涵之真阳,传受于肝,则不致肝寒。肝风以动为性,肝阳以潜为宜,“肝阳伏则风熄而镇静,肝阳升则风旋而鼓舞”(《谢映庐医案》)。肝阳上犯,相火失熏,则虚寒头痛;肝阳下郁,肾阳内陷,则厥冷神昏;肝阳内炽,虚风蒙窍,则眩晕耳聋;肝阳苦逆,土不载木,则竟夜无眠;肝阳化风,血脱气空,则头痛心宕。肝阳失潜,为痰湿所遏,郁而暴发,风痰扰神,则“蒸郁而蒙蔽于上,清窍为之壅塞”(《温热论》)。

“阳气者,精则养神,柔则养筋”(《素问·生气通天论篇第三》),相火附木,木郁则化火;风依于木,木郁则化风。肝阳化风,上扰清窍,则巅痛头晕,目眩耳鸣,心悸寤烦;肝阳遏郁,郁而成热,升于头府,则躁扰不宁,喜怒无制;肝阳炽上,虚风内动,戕伐脾胃,则呕恶吞酸,腹痛阵作;肝阳不升,脾胃寒滞,则脘腹冷痛,神疲乏力;肝阳耗肾精,肾虚于下,则善怒多郁,精浊下注;肝阳上升,扰动脑经,则瘫痪麻木,不仁不遂。

凡肝阳有余,需介属以潜之,柔静以摄之,务清其营络之热,如沈菊人所言:“肝阳风火痰上旋,壅塞灵机法宜潜阳熄风化痰”。滋阴养液,平肝潜阳宜天麻钩藤饮,使肝阳下降,肾阴上注,“庶几清空之窍,永保光明之旧矣”(《类证治裁》)。方中天麻、钩藤平肝风,石决明熄肝火,栀子、黄芩清肝热,川牛膝、益母草化肝瘀,杜仲、寄生补益肝肾,茯神、夜交藤宁心安神。

3 从肝论治DCD的临床基础

肝为风木之脏,相火内寄,体阴用阳,其性刚,主升主动。治肝之法,不外辛以理用,酸以治体,甘以缓急,使“刚劲之质得为柔和之体,遂其条达畅茂之性,何病之有”(《张氏医通》)。

3.1 肝病是DCD患者的重要临床特征

英国伦敦南部一项针对105名糖尿病患者进行肝脏瞬时弹性扫描和ROCF认知功能测试的横断面亚研究发现,肝纤维化程度与语言流利性、即时回忆、延时回忆存在相关性,表明糖尿病患者的认知功能与肝纤维化存在关联[7]。

与没有非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的2型糖尿病的患者相比,同时患有NAFLD和2型糖尿病的在患者处理速度、持续注意力和工作记忆相结合方面的得分更低[8]。

肝硬化患者的外周糖耐量异常、胰岛素抵抗和炎症改变,会加重糖尿病患者的脑损伤[9]。

3.2 从肝治呆是DCD的重要临床法则

临床研究发现,滋补肝阴代表方剂一贯煎能抑制肝纤维化,增强肝干细胞介导的肝硬化修复作用;还可以降低2型糖尿病患者血糖、血脂,改善肝功能及胰岛素抵抗[10]。疏肝理气代表方剂逍遥散能缩短糖尿病患者血糖达标时间,控制血糖波动,减少降糖药物的不良反应[11]。

平肝潜阳代表方剂天麻钩藤饮能显著降低糖尿病患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白,改善糖尿病相关临床症状[12];明显改善阿尔茨海默病患者的认知功能和自我生活能力[13];还有助于减少病灶粥样硬化斑块发生发展,有效改善血管性痴呆患者的认知功能、日常生活能力及痴呆程度[14]。

4 从肝论治DCD的实验基础

肝病与糖尿病的发展有关,由代谢、激素、免疫或者炎症等途径引起的肝脏中毒性、病毒性或自身免疫性疾病导致全身胰岛素升高和高胰岛素血症诱导的胰岛素抵抗,通过肝—脑轴影响大脑的葡萄糖代谢,最终形成认知障碍[15]。

4.1 肝细胞及其代谢产物是调节DCD信号通路的重要影响因素

肝脏在全身葡萄糖稳态中起着重要作用,其引起的ATP消耗无效循环,干扰代谢性脑成像测定,以及涉及星形胶质细胞神经元葡萄糖—乳酸运输的营养作用,是认知功能的潜在影响因素[16]。

急性肝衰竭后胶质纤维酸性蛋白的减少,引起糖尿病模型动物的海马和大脑皮层等脑区星形胶质细胞肿胀,导致星形胶质细胞功能障碍和神经炎症[17-18]。胆汁酸作为肝脏中胆固醇代谢和清除的产物,在神经系统中起着重要作用,对肠道-脑轴在神经变性中发挥主要的调节和信号转导功能[19]。与无认知功能障碍的糖尿病小鼠相比,DCD小鼠肝脏中基底外侧胆汁酸(bible acid,BA)外排增加,合成减少,并通过激活Fxr-Fgf15信号通路影响肠道BA吸收,导致总胆汁酸浓度显著升高,破坏血脑屏障,引起神经功能下降[20]。

4.2 从肝论治能多途径、多靶点改善DCD

实验研究发现:具有活性的功能性鸡肝水解物能降低血糖,增强肝脏和大脑的抗氧化能力,减少海马神经元核固缩,降低齿状回Aβ沉积,减少糖基化终产物积累,改善链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的胰岛素抵抗和认知能力[21]。

采用UPLC-Q-TOF-MS方法对一贯煎进行分析发现,其主要成分精氨酸、脯氨酸、赖氨酸具有显著的抗氧化、抗炎作用,能有改善糖尿病患者的认知、情绪、睡眠障碍[22]。逍遥散能够增强肝脏PI3K/Akt信号活性,改善应激大鼠血浆中胰岛素、血糖异常,逆转了慢性不动应激引起的代谢紊乱[23];通过抑制Smad同源物3和蛋白激酶B活性的磷酸化,显著缓解四氯化碳诱导的肝纤维化[24];通过下调慢性不可预知应激诱导的miR-200a/b-3p的表达,调节慢性应激引起的空斑形成细胞中miR-200b/b-3p/NR3C1信号传导,减少神经元凋亡和应激相关行为[25]。此外,逍遥散还能增加海马神经突触上的突触后致密蛋白95水平以及改善突触可塑性来逆转慢性固定应激诱导的学习和记忆缺陷[26]。

天麻钩藤饮能抑制不饱和脂肪酸的氧化,降低脂质过氧化水平和活性氧的含量,从而改善神经损伤[27];通过上调Nrf2/HO-1信号通路蛋白表达,降低脑缺血模型大鼠神经功能评分,发挥神经元保护作用[28];能改善自发性高血压大鼠内皮依赖性收缩能力,提升受损脑组织神经再生作用,保护血管内皮细胞和神经元[29]。

5 结语与展望

DCD作为涉及多学科交叉的临床常见病、疑难病,导致糖尿病患者出现认知功能障碍甚至痴呆的潜在机制和风险因素尚不清楚,缺乏特异性治疗药物、医务工作者认知匮乏、抗糖尿病药物的不良反应使DCD的临床治疗束手无策[30-31]。

肝脏作为调节全身葡萄糖代谢的动态器官,肝细胞因子可能在中枢代谢功能中发挥介导2型糖尿病患者认知功能的潜在作用,是连接胰岛素抵抗和认知障碍的内分泌组织,在消渴发病中的关键作用,揭示了从肝论治DCD的理论基础及重要性[32]。

越来越多的中医工作者认识到中医药在DCD中的作用和重要性,但目前仍缺少系统性、规范性的论治。从“肝”论治,探析DCD的病理过程和临床论治,有助于建立DCD的中医论治体系,丰富临床治疗方法,也为后期的临床研究、实验研究提供切入点。