自身免疫性肝炎临床误诊分析

王媛媛,朱 丽,丁秀婷

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和(或)γ-球蛋白血症为特点,由肝细胞自身免疫反应破坏肝细胞引起肝组织损伤,而造成的一种肝实质炎性病变[1]。该病若未予及时有效治疗可进展为肝纤维化、肝硬化,而早期明确诊断并予糖皮质激素和(或)免疫抑制剂治疗能有效延缓病程,改善患者预后。AIH在我国属少见病,欧美国家发病率相对较高,文献报道现我国该病发生率有上升趋势[2]。AIH女性易患,起病隐匿,临床表现以肝损伤为主,多表现为血清自身抗体阳性、肝酶异常、γ-球蛋白升高等[3],临床表现与病毒性肝炎十分相似,易误诊。近年我院收治AIH误诊为病毒性肝炎21例,现回顾此21例的临床资料,通过分析临床表现、医技检查结果、治疗和预后等方面,总结误诊原因和防范措施,以减少或避免该病误诊。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2020年1月—2022年5月我院收治的AIH误诊为病毒性肝炎21例,均为女性,年龄18～54(36.7±10.4)岁;病程2～3个月;体质量指数21～26(23.42±2.17)kg/m2;已婚16例(76.19%),未婚5例(23.81%);伴高血压病6例(28.57%),糖尿病4例(19.05%),类风湿性关节炎3例(14.29%),高脂血症2例(9.52%);均无饮酒史、输血史、服用肝毒性药物史,无致肝损伤其他疾病史、无结核病史和家族遗传性疾病史。

1.2 临床表现

21例主要症状为食欲缺乏、乏力、黄疸、发热(体温37.8～38.5 ℃),另伴腹胀12例(57.14%),恶心5例(23.81%),伴胸闷、胸痛4例(19.05%),呕吐3例(14.29%),关节痛3例(14.29%)。意识均清楚,精神差,面色晦暗,全身浅表淋巴结无增大,巩膜及皮肤黏膜黄染明显,体形消瘦;双肺呼吸音粗,均未闻及干湿性啰音;心脏均无病理性杂音;腹膨隆,肝大18例(85.71%),肝区叩击痛均阴性,移动性浊音均阳性,肝掌阳性3例(14.29%),腹水征阳性1例(4.76%);双下肢均无凹陷性水肿;4例(19.05%)颈部见蜘蛛痣。

1.3 实验室检查

21例查血红蛋白均降低(89～103 g/L,正常值范围120～160 g/L),尿常规无异常。21例查血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高,ALT 329～414 U/L(正常值范围0～40 U/L),AST 417～502 U/L(正常值范围0～50 U/L);7例(33.33%)γ-谷氨酰转肽酶升高(375～489 U/L,正常值范围0～50 U/L),6例(28.57%)碱性磷酸酶升高(309～368 U/L,正常值范围40～150 U/L),6例(28.57%)总胆红素升高(27.6～31.2 μmol/L,正常值范围1.7～21.0 μmol/L)。

1.4 影像学检查

21例行腹部B超检查示肝大18例(85.71%),中度腹水1例(4.76%),肝内回声不均匀;2例(9.52%)行肝脏CT检查示肝硬化。

1.5 误诊及确诊经过

21例初期于二级医院住院,根据上述临床表现及医技检查结果考虑为病毒性肝炎,予强力宁或甘草酸二铵静脉滴注等保肝、降酶、退黄对症治疗15 d无好转,遂转我院。21例入我院后,查血抗平滑肌抗体(SMA)和抗核抗体(ANA)均阳性,其中ANA>1∶320、SMA>1∶640,血清γ-球蛋白、IgG升高(γ-球蛋白53～62 g/L,正常值范围20～40 g/L;IgG 21.5～28.9 g/L,正常值范围7.0～16.6 g/L);3例(14.29%)行肝组织检查见界面性肝炎,门管区及周围有浆细胞浸润。再结合肝炎病毒甲、乙、丙、丁、戊标志物检测均阴性,无特殊用药史及长期大量饮酒史,遂明确诊断为AIH。误诊时间18～21 d。

1.6 治疗及预后

21例确诊后,18例予泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司)口服,第1周每日60 mg、第2周每日40 mg、第3周每日30 mg、第4周每日30 mg、第5周起每日20 mg,后予维持量每日10 mg治疗。3例予泼尼松联合硫唑嘌呤治疗,泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司)口服,第1周每日30 mg、第2周每日20 mg、第3周每日15 mg、第4周每日15 mg、第5周起每日10 mg;同时在泼尼松治疗开始时予硫唑嘌呤(浙江奥托康制药集团股份有限公司)每日50 mg口服。除此之外,21例均还予复方甘草酸苷和还原型谷胱甘肽等改善肝功能治疗。21例均治疗1年。1年后随访,21例肝功能和血常规均正常,症状消失且无复发。

2 讨论

2.1 疾病概述

AIH是以转氨酶升高、肝组织内T淋巴细胞浸润、高丙种球蛋白血症、高自身抗体及肝脏慢性纤维化改变引起肝组织损伤的一种特殊类型肝脏慢性炎性病变[4],发生率160～170/百万人[5]。该病起病一般较为隐匿,进展较慢,病程一般>6个月,以年轻女性多见,男女发病率之比为1︰4,可发生于任何年龄段人群,但发病高峰年龄段为10～30岁及>40岁[6]。本文21例均为女性,年龄18～54岁。目前该病病因尚不十分清楚,通常认为与遗传易感性、病毒感染、药物、环境、毒素、交叉抗原及免疫功能异常等因素有关[7],因上述因素促发肝细胞抗原自身免疫反应而引发肝渐进性炎性坏死而致病。30%～80%的AIH患者确诊时已发展至肝硬化阶段,10%～20%的AIH患者确诊时已发展至肝功能失代偿期[8]。AIH临床表现多样,常见症状有乏力、食欲缺乏、不同程度黄疸、恶心、皮疹、皮肤瘙痒和腹胀等,早期明显肝大,晚期肝缩小并伴腹水征,肝外表现为持续发热伴游走性关节痛等,患者症状轻重不一,与病毒性肝炎极易混淆[9]。

2.2 诊断及鉴别诊断

AIH根据自身抗体不同分为3型,Ⅰ型最常见(约占80%),多见于<40岁女性,ANA和(或)SMA检测阳性;Ⅱ型>50%患者发生于2～14岁儿童,血抗肝肾微粒体(LKM-1)和抗肝细胞胞质抗体1型(LC-1)检测阳性,伴发自身免疫性疾病概率高,较Ⅰ型AIH有更高的肝硬化进展率;Ⅲ型患者少见,年龄多在20～40岁,血抗可溶性肝抗原抗体检测阳性[10]。AIH诊断需依据相关症状和体征,血清AST、ALT及IgG或γ-球蛋白升高,血清ANA、SMA、LKM-1或LC-1抗体阳性和肝脏组织学证据。AIH诊断要点:1)排除遗传代谢性疾病、乙醇或中毒性肝病,肝炎病毒血清学检测阴性;2)血清AST、ALT明显升高,γ-球蛋白或IgG≥1.5倍MUN;3)ANA、SMA阳性,或LKM-1≥1∶80(成人)或≥1∶40(儿童),但ANA阴性;4)肝组织病理见界面性肝炎(肝小叶、肝窦周、门管区、门管区周围淋巴细胞及浆细胞浸润),且无胆管病变、肉芽肿形成或其他病变;5)糖皮质激素治疗效果佳;6)无肝毒性药物使用史及长期大量饮酒史[11]。

病毒性肝炎一般急性发病,极少复发,患者无肝病史,可出现发热、恶心、厌油和黄疸等症状,可伴一过性肝脾大,一般不会出现周围水肿及腹水;总胆红素不同程度升高,ALT常明显升高,而γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶仅轻度升高;肝炎病毒学检测阳性;肝组织病理检查仅见炎性细胞浸润,肝细胞疏松变性或点灶状坏死,部分有轻度碎屑样坏死和小叶性肝炎,无纤维化和假小叶表现;约80%患者病原阳性,但少部分(10%～20%)患者病原阴性;糖皮质激素治疗常无效[12]。而AIH患者可有类似发病史,一些患者有家族史或其他自身免疫性疾病史,部分患者还伴周围水肿、腹水;血清γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、IgG及γ-球蛋白明显升高,且自身抗体阳性;肝组织病变以界面性肝炎伴淋巴细胞浸润为主,多伴桥接坏死、纤维化甚至假小叶形成;糖皮质激素治疗效果显著;肝炎病毒血清学检测阴性[13]。

2.3 治疗及预后

AIH治疗的主要目的是缓解症状、改善肝功能及病理组织异常,减慢向肝纤维化进展速度。目前,糖皮质激素单独应用或联合硫唑嘌呤治疗是AIH标准治疗方案[14]。AIH预后差异较大,未经治疗者可缓慢进展为肝硬化或急性、亚急性、暴发性肝病,最终以各种并发症死亡。重症AIH患者若未予针对性治疗3年生存率仅为50%,5年生存率仅为10%;若予有效治疗1年半内缓解率为65%,3年内缓解率为80%,患者10年总体生存率为80%～93%[15]。可见早期诊断并予有效治疗对改善AIH预后非常重要,能延缓或避免病情进展。本文21例确诊后,18例予泼尼松单独治疗,3例予泼尼松联合硫唑嘌呤治疗,同时还予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽等改善肝功能治疗;1年后随访,患者肝功能和血常规均正常,症状消失且无复发。

2.4 误诊原因分析

1)对AIH缺乏警惕性。AIH临床少见,发病率较低,临床医生尤其是基层医院临床医生接诊此类患者少,诊治经验缺乏,使得对本病的警惕性降低,而病毒性肝炎为临床多发病,接诊医生常先入为主考虑病毒性肝炎[16]。2)临床表现无特异性。AIH与病毒性肝炎有相似临床症状和体征,临床表现多种多样,缺乏特异性,且多数患者起病隐匿或慢性起病,早期多表现为乏力、食欲缺乏和黄疸等非特异性症状,易与病毒性肝炎混淆。本文21例均以乏力、食欲缺乏和黄疸等非特异性症状就诊,外院接诊医生对上述非特异性症状鉴别不足,草率判断为多发病——病毒性肝炎[17]。3)对AIH肝外症状认识不足。AIH是一种多器官受累疾病,部分患者伴肝外器官自身免疫性疾病,进而可引起关节痛、低热、皮疹、口干、眼干、血管炎、月经紊乱和闭经等症状,本文21例肝外症状包括发热21例,恶心5例,关节痛3例,呕吐3例,而接诊医生忽视上述AIH肝外症状,导致早期一度误诊[18]。4)基层医院无行特异性检查条件或早期未行特异性检查。血清学ANA、SMA、LKM-1或LC-1阳性和肝脏组织学证据对该病诊断有极大的提示作用,但本文21例均首诊于二级医院,无行肝炎病毒血清学、ANA、SMA、LKM-1、LC-1检测或肝脏组织学检查的条件,而未能早期行上述特异性检查导致误诊[19]。

2.5 防范误诊措施

1)加强对AIH的学习,提高对其警惕性。2)熟知AIH肝外表现。接诊医生应熟知该病肝外表现,对以肝外表现为主要症状就诊者,在排除相关疾病后,应结合自身抗体及肝脏组织学检查进行诊断[20]。3)当按初始疾病治疗效果不佳时,应综合分析病情重新考虑原有诊断是否正确。4)对以肝功能异常就诊者尤其是女性患者应行肝炎病毒血清学检查及ANA、SMA、LKM-1、LC-1、免疫球蛋白或肝组织学病理检查[21]。5)对怀疑AIH而本院又无特异性检查条件时,应建议患者转诊上级医院及时行特异性检查,以及早明确诊断。6)必要时及早行肝组织病理检查。AIH病理特征为门静脉周围炎症,与病毒性肝炎明显不同,故临床遇及类似本文患者必要时可行肝组织病理检查以提高确诊率。

总之,AIH发病较隐匿,以年轻女性高发,临床表现多样且无特异性,尤其以肝外症状为主要表现就诊者易误诊。临床上对以肝功能异常就诊者应行肝炎病毒血清学检查及ANA、SMA、LKM-1、LC-1、免疫球蛋白或肝组织病理检查,以及早明确诊断并予针对性治疗,从而改善患者预后。