亚临床甲状腺功能减退症误诊分析

高明秀,付华斌,李秀景,祁 革,赵会懂

亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SCH)是临床常见的内分泌疾病，其特点是患者血清中促甲状腺激素(TSH)升高，而游离甲状腺素(FT4)在正常范围[1-2]。SCH起病隐匿，无特异性或典型相关临床症状和体征或仅有轻微症状，是甲状腺功能减退症的早期阶段[3-5]。国外研究显示，SCH患病率为10%，在老年人和女性中更为常见[6]，我国2010年10个城市调查结果发现，SCH患病率高达16.7%[7]，可进展为甲状腺疾病，目前已成为全球负担最重的疾病之一[8]。随着人们生活环境变化和临床检测技术的提高，SCH的发病率、检出率呈上升趋势，这也可能是近年甲状腺疾病发病率出现逐年上升趋势的原因[5，9]。SCH早期临床表现各异，无明显症状或仅有不典型轻微症状，容易漏诊和误诊，导致其持续存在造成全身多系统损害而被忽视。本研究对2021年9月—2023年9月来我院就诊4例被误诊的SCH患者临床资料进行回顾性分析，探讨误诊原因，以提高对该病的认识，降低误诊率。

1 病例资料

【例1】女，65岁。因反复紧张不安、心烦、腹胀、食欲差半年，加重伴消瘦1个月来院就诊。患者半年前“上呼吸道感染”治愈后出现紧张不安、心烦、腹胀、食欲差，有时自觉进食下咽困难，发作时伴心悸。睡眠欠佳，总担心自己是否有严重疾病未被发现。无恶心呕吐，无腹痛腹泻及发热等。在当地医院住院治疗，血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、血生化、血糖、血脂、C反应蛋白、肿瘤标志物、头颅CT、心电图、心脏超声及纤维结肠镜等检查均未见异常，胃镜检查示浅表性胃炎。诊断为“植物神经功能紊乱、慢性胃炎”，予抑酸、助消化和胃肠动力药物及“氟哌噻吨美利曲辛片”等对症治疗3周，自觉无明显改善出院。1周后再次住当地中医院治疗(具体方剂不详)半月余，未见明显疗效，且自觉腹胀加重，进食下咽困难较前频繁，出院。随后在多家医院就诊，均给予安定类药物及对症处理均无明显疗效。1个月前感上述症状加重，进食减少伴消瘦，出现便秘、入睡困难、烦躁易怒而来我院就诊。查体：体温、血压、脉搏及呼吸均在正常范围，心肺听诊未闻及异常，左上腹可疑压痛、无反跳痛和肌紧张，肠鸣音正常存在，四肢肌力5级、肌张力正常，双侧肢体深浅感觉正常，病理征阴性；意识清，语利，自知力完整。表情痛苦，语速明显增快。可引出明显焦虑情绪，无消极观念；求治愿望强烈，轻度易激惹。未引出感知觉障碍及幻觉妄想综合征。无高血压病史，无甲状腺功能亢进、甲状腺手术及131I治疗史，无药物过敏史，无精神疾病史及阳性家族史。在外院多项检查基础上，我院甲状腺功能七项检查(英国西门子医学诊断产品Atellica IM系列，化学发光法，下同)结果：TSH 7.389 μU/mL(正常参考值0.55～4.78 μU/mL)，甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)8.20 U/mL(正常参考值<4.5 U/mL)，FT4、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、三碘甲状腺原氨酸(T3)及甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)等均在正常范围。无法完成焦虑自评(SAS)和抑郁自评(SDS)量表测查，结合患者既往检查及我院甲状腺功能检查结果诊断SCH，焦虑状态(SCH所致)。予左甲状腺素25 μg/d，早餐前1 h口服，2周后无不良反应，剂量加至50 μg/d；右佐匹克隆1.5 mg口服，每晚睡前1次；适量运动，放松训练。2周后自觉症状减轻，左甲状腺素50 μg/d继续口服，右佐匹克隆1.5 mg隔日1次口服。2个月后症状明显减轻，自觉症状减分率约60%，复查甲状腺功能七项：TG-Ab 6.90 U/mL，其余甲状腺功能检查正常。嘱患者继续维持目前左甲状腺素剂量持续治疗，定期复查甲状腺功能。出院后3个月随访未复发。

【例2】女，18岁。因情绪不稳、烦躁、记忆力减退、自我评价下降、睡眠差2年来院就诊。患者2年前无明显诱因出现情绪不稳，表现较前易怒，逐渐烦躁不安，但无冲动行为。自觉记忆力减退，注意力集中困难，作业拖延，错误率增加，但可完成，自我评价下降。睡眠差，自觉多梦，疲乏。偶有消极观念，无消极行为。食欲基本正常，体质量无明显变化。在某三甲医院查血尿常规、肝肾功能、血生化、血糖、血脂、心电图等检查均未见异常，诊断为“焦虑抑郁状态”。予盐酸舍曲林50 mg/d口服，逐渐加到100 mg/d，期间不规律口服劳拉西泮0.5～1.0 mg，每晚1次。4周后因自觉症状较前减轻，遂于2个月后逐渐自行停服上述药物。平时尚能坚持学习，但学习效率下降，情绪时有波动。因不愿服药，上述症状时轻时重，于外院行“心理治疗”约半年，自觉效果不佳。曾服用中药治疗(具体方剂不详)2月余无明显效果。因症状复发，觉得生活没有意义，症状晨重暮轻，伴食欲下降、入睡困难来我院就诊。查体：一般情况正常，体格检查未见阳性体征；意识清，语利，查体合作，自知力完整；可引出抑郁情绪伴焦虑，伴有消极观念，但行为尚可控；自我评价下降，易激惹；未引出感知觉障碍及幻觉妄想综合征。否认情感高涨与低落病史，两系三代无精神疾病阳性家族史。无甲状腺功能亢进、甲状腺手术及131I治疗史，无药物过敏史。我院甲状腺功能七项检查：TSH 7.35 μU/mL(正常参考值0.55～4.78 μU/mL)，TG-Ab 13.80 U/mL(正常参考值<4.5 U/mL)，TPO-Ab>1 300 U/mL(正常参考值<60.0 U/mL)，FT4、FT3、T4、T3等均在正常范围。头颅磁共振未见异常。拒绝SAS、SDS量表测查。诊断SCH，抑郁状态(SCH所致)。予左甲状腺素25 μg/d，早餐前1 h口服，1周后无不良反应，剂量加到50 μg/d。米氮平7.5 mg，每晚睡前1次口服。2周后自觉症状减轻，患者不愿调整药物剂量，故左甲状腺素、米氮平维持原剂量口服。2个月后症状较前明显减轻，复查甲状腺功能示TSH 6.42 μU/mL，TG-Ab 11.80 U/mL，TPO-Ab>1 051 U/mL，FT4、FT3、T4、T3均在正常范围。调整药物剂量：左甲状腺素75 μg/d，早餐前1 h口服，米氮平15 mg，每晚睡前1次口服。半年后复查，自述症状消失。复查甲状腺功能：TG-Ab 6.40 U/mL，TPO-Ab>991 U/mL，TSH、FT4、FT3、T4、T3均在正常范围。嘱其左甲状腺素剂量不变，米氮平减量至每晚7.5 mg维持。患者恢复正常上课未再来院。

【例3】女，53岁。因持续紧张害怕、胸闷心烦、头晕、食欲减退半年，加重伴疲乏感半个月来院就诊。患者半年前因与邻居吵架后逐渐出现紧张、担心害怕，呈持续性。经常感到胸闷、腹胀、心烦易怒，伴头昏，食欲下降，间断心悸。严重时感到恐惧，伴出汗、手抖等。无胸痛、无腹泻及发热。无消极观念。无法进行日常家务劳动。多次在当地县市医院就诊，查血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、血生化、血糖、头颅CT、心电图、脑电图、心脏超声及胃镜检查等均未见异常。血脂胆固醇增高(具体数值不详)。诊断为“围绝经期综合征”，予氟哌噻吨美利曲辛片、地西泮、谷维素等治疗近2个月，症状时轻时重，一直无明显改善。半个月前自觉上述症状加重，伴疲乏感、阵发性莫名烦躁等来我院就诊。否认精神疾病史及阳性家族史。无高血压病、冠心病史。无甲状腺功能亢进、甲状腺手术及131I治疗史。无药物过敏史。查体：一般情况正常，体格检查未见阳性体征；意识清，语利，查体合作，自知力完整；表情稍紧张，思维联想正常；可引出明显焦虑抑郁情绪，未引出感知觉障碍及幻觉妄想综合征。我院甲状腺功能七项检查示TSH 6.57 μU/mL(正常参考值0.55～4.78 μU/mL)，TPO-Ab>600 U/mL(正常参考值<60.0 U/mL)，FT4、FT3、T4、T3及TG-Ab等均在正常范围。拒绝复查血脂，无法完成SAS、SDS量表测查。诊断为SCH，焦虑抑郁状态(SCH所致)，高脂血症？予左甲状腺素25 μg/d，早餐前1 h口服，1周后无不良反应，剂量加到50 μg/d；枸橼酸坦度螺酮5 mg，3/d口服，1周后加到10 mg，3/d口服；阿普唑仑0.4 mg，每晚睡前1次口服，如出现发作性胸闷心悸、恐惧等症状，可临时口服0.4 mg观察。左甲状腺素与其他口服药物间隔约4 h。2周后发作性胸闷心悸、恐惧等基本消失，其余症状较前减轻。左甲状腺素加到75 μg/d，其余药物维持原剂量。2个月后复查自觉症状明显减轻，恢复正常家务劳动，未再出现发作性胸闷心悸、恐惧等症状。逐渐停服枸橼酸坦度螺酮和阿普唑仑，仅口服左甲状腺素75 μg/d，未复查甲状腺功能。4个月后症状基本消失，复查甲状腺功能：TPO-Ab>600 U/mL，TSH、FT4、FT3、T4、T3及TG-Ab等均在正常范围。嘱其继续左甲状腺素75 μg/d口服，定期复查甲状腺功能。

【例4】男，44岁。因心烦、胸闷、情绪低落、体力下降、睡眠差1年，加重2周来院就诊。患者1年前无明确诱因出现心烦、胸闷，偶有心悸。自觉高兴不起来，集中注意力较前困难，体力和工作能力较前稍下降。睡眠差，表现入睡困难，伴多梦、夜间易醒。上述症状无明显晨重暮轻。偶有短暂无意义感和消极观念，无消极行为。2周前症状较前加重，工作效率下降明显，每天较前早醒1～2 h，轻度头晕，以体位改变时为著，无头痛。无胸痛、腹痛及腹泻，无咳嗽咳痰，无发热。轻度反酸嗳气、无恶心呕吐，食欲下降。大便秘结，无黑便。我院门诊查血尿酸560 μmol/L(正常参考值208～428 μmol/L)、高密度脂蛋白胆固醇0.95 mmol/L(正常参考值1.16～1.42 mmol/L)、三酰甘油2.75 mmol/L(正常参考值0～1.7 mmol/L)、极低密度脂蛋白胆固醇1.25 mmol/L(正常参考值0～0.77 mmol/L)，胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇正常；血常规：血红蛋白122 g/L(正常参考值130～175 g/L)、红细胞压积38.9%(正常参考值40.0%～50.0%)、红细胞平均体积79.4 fL(正常参考值82～100 fL)、红细胞平均血红蛋白24.90 pg(正常参考值27～34 pg)、平均血红蛋白浓度314.0 g/L(正常参考值316～354 g/L)、红细胞分布宽度17%(正常参考值10%～16%)，血常规其余项目正常；血糖、血液生化、肝肾功能等均在正常范围；心电图示窦性心律，T波低平；头颅磁共振检查未见异常；尿和便常规未见异常；胃镜及结肠镜检查未见异常。诊断“贫血(轻度)、高脂血症、失眠”，门诊给予降脂、铁剂、调节神经等对症治疗4周，睡眠较前稍改善，但其余症状自觉无明显变化而就诊精神心理科。否认精神疾病阳性家族史。无高血压病、冠心病史。无甲状腺功能亢进、甲状腺手术及131I治疗史。无药物过敏史。查体：一般情况正常，体格检查未见阳性体征；意识清，语利，查体合作，自知力完整；可引出焦虑抑郁情绪，未引出感知觉障碍及幻觉妄想综合征。我院门诊行甲状腺功能七项检查：TSH 5.131 μU/mL(正常参考值0.55～4.78 μU/mL)，TPO-Ab>1 320 U/mL(正常参考值<60.0 U/mL)，TG-Ab 36.1 U/mL(正常参考值<4.5 U/mL)，FT4、FT3、T4、T3等均在正常范围。SAS标准分56分，SDS标准分64分。诊断为SCH，焦虑抑郁状态(SCH所致)，高脂血症，贫血(轻度)。予左甲状腺素25 μg/d，早餐前1 h口服，因胃肠道反应，1周后改为睡前口服，2周后剂量加到50 μg/d；枸橼酸坦度螺酮5 mg口服，3/d，1周后加到10 mg口服，3/d；右佐匹克隆1.5 mg口服，每晚睡前1次，左甲状腺素与其他药物间隔约4 h口服。考虑患者高脂血症、贫血与SCH有关，暂不处理。4周后自觉症状较前减轻约50%，拒绝相关检查，维持上述治疗方案。2个月后停用枸橼酸坦度螺酮、右佐匹克隆。半年后症状基本消失，复查甲状腺功能七项：TPO-Ab>600 U/mL，TG-Ab 25.1 U/mL，TSH、FT4、FT3、T4、T3等均在正常范围。高密度脂蛋白胆固醇1.10 mmol/L、三酰甘油1.85 mmol/L，胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇正常，尿酸正常，心电图和血常规正常。嘱其维持左甲状腺素50 μg/d口服，定期复查甲状腺功能。

2 讨论

2.1 疾病概述

SCH最常见的病因是TPO-Ab通过促进甲状腺炎症反应引起自身免疫性甲状腺炎[10]。另外，性别、年龄、种族、居住地碘状况等均可影响SCH的患病率[11]。已有研究发现，SCH可影响5%～16%的成年人群，可见其高度流行性[6，12]。目前一般根据患者血清TSH水平，分为轻度SCH(TSH<10 mU/mL)和重度SCH(TSH≥10 mU/mL)[1，3]。SCH是甲状腺功能减退症的早期阶段[3-5，13]，重度SCH与进展为临床甲状腺功能减退的速度增加有关，尤其是女性和TPO-Ab阳性的患者[6]；而甲状腺功能减退可导致心血管、消化、骨骼肌等多系统受累，尤以神经精神系统最为明显[14-16]。既往研究发现，40%～50%的甲状腺功能减退症患者早期或中期出现焦虑或抑郁症状，是甲状腺功能减退症常见的神经精神伴随症状[17-18]。SCH患者每年进展为显性疾病的风险为2%～6%[19]。近期国内调查显示，我国甲状腺疾病发病率呈逐年上升趋势，主要为SCH，女性高于男性[9，20-22]。由于SCH早期多无明显症状或症状轻微且无特异性、甚至无症状而被忽视，但其持续隐匿存在对躯体靶器官已造成实际损伤。检索文献发现，随着检测技术的改进和人们对疾病意识的提高，甲状腺功能减退症误诊率既往为56.25%[23]，目前已有所下降，但依然存在9.70%～33.87%的误诊率[24-25]。因此，早发现、早诊断和早期积极个体化干预对于避免患者更大损害、改善预后意义重大。

2.2 诊治分析

SCH通常仅有少许轻微或无相关临床症状和体征而被忽视。因此，SCH的诊断主要依赖实验室检查。需2～3个月重复测定血清TSH、FT4或T4，血清TSH升高且FT4、T4正常，才能诊断SCH[1，26-27]。诊断SCH时需详细询问患者自身免疫性疾病的个人史和家族史，甲状腺疾病治疗史及相关药物服用史。TSH诊断甲状腺疾病的敏感度为98%，特异度为95%，是筛选和诊断SCH的最重要指标，但临床诊断时需排除以下可引起血清TSH升高的情况：1)抗TSH自身抗体可以引起血清TSH测定值假性增高；2)低T3综合征恢复期患者；3)肾功能不全患者；4)糖皮质激素缺乏患者。

临床实践中需要注意：1)SCH伴TPO-Ab阳性者每年进展为临床甲状腺功能减退症的概率为4.3%，而伴TPO-Ab阴性者为2.6%[1，26]。因此对于SCH伴TPO-Ab阳性者的干预应更为积极；2)国内外对于TSH≥10 mU/mL的重度SCH予以左甲状腺素治疗的意见基本一致[1，26，28]，对于TSH<10 mU/mL的轻度SCH是否需要左甲状腺素治疗应结合患者具体情况决定。指南建议SCH伴甲状腺功能减退症状、TPO-Ab阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病者，应予左甲状腺素治疗[1]。甲状腺激素替代治疗目的为有效恢复组织内甲状腺素储存池，以最小剂量获得最佳疗效为用药原则。甲状腺激素替代治疗一般推荐剂量为左甲状腺素每日1.0～1.7 μg/kg口服，起始剂量应据患者年龄、有无合并症和病情严重程度来决定。无明显临床表现和合并症的年轻患者，开始即可给予足量甲状腺激素替代剂量治疗，但是为慎重起见，多数患者还是应以小剂量左甲状腺素口服开始，对老年和伴心血管系统疾病者更应如此。但如前文所述，通常SCH并无明显或缺乏相关甲状腺功能减退症状，而实际损害已经发生。因此，对于此类患者的处理应更为积极，尤其是对于存在情绪症状的患者更应如此。理论上这样有可能避免患者受到更大伤害。

SCH的隐匿性存在可导致临床甲状腺功能减退和患者躯体损害，因此早期识别和个体化干预至关重要。近年国内有研究发现，动态监测血清TSH、同型半胱氨酸水平，对预测SCH向临床甲状腺功能减退症转化具有一定价值[29]；也有研究认为联合检测血清FT3、FT4、TSH可有效预测病情发展，为临床治疗和评估患者预后提供重要依据[30]。但这还需要进一步的大样本循证研究。

2.3 误诊原因分析

SCH起病隐匿、病程迁延、临床症状繁杂且无特异性表现是SCH经常漏诊、误诊的首要原因。其次还可能与以下因素有关：1)思维惯性导致漏诊或误诊。对SCH缺乏足够认识，习惯性只考虑本专业疾病，对无特异性的临床症状缺乏全面系统的问诊、分析和综合检查。2)专业分科过度细化致诊断思维局限。仅就本专科某一症状考虑诊断和鉴别诊断，出现结论片面导致漏诊和误诊，甚至误治。3)全科知识储备和训练不足、缺少联络会诊意识。由于经验欠缺导致思维狭窄，不能及时选择特异性相关检查。本组4例在0.5～2年内，无一例检查甲状腺功能；仅有1例是由就诊科室转诊精神心理科。

2.4 防范误诊措施

1)应提高各专科医生对于SCH的认识。对于病史长、症状多而无特异性的患者应拓宽临床诊断思维，警惕惯性思维导致的先入为主。尤其当治疗效果不佳或某种诊断无法解释患者多种临床表现时，应详细问诊和查体、综合分析，及时检查甲状腺功能。2)加强全科医学知识储备和训练，不断改善知识结构。从本组病例发现，在出现典型症状之前，无论是临床甲状腺功能减退症还是SCH，一般多伴随出现非特异性情绪症状，如焦虑和抑郁。因此，对于存在非典型情绪症状，尤其是女性患者，应考虑甲状腺功能减退症或SCH的可能。3)目前有临床分科过度细化的趋势，因此应增强多学科联络会诊意识，以避免可能的漏诊和误诊。

综上，SCH是临床常见的内分泌疾病，是甲状腺功能减退症的早期阶段，发病率高，起病隐匿，临床症状表现各异且不典型，容易漏诊和误诊。临床医生应提高对该病认识，及时行相关检查和专科会诊，可减少或避免误诊误治。