和肽素与心血管疾病的关系研究进展

杨烽华,庄少伟

据统计,心血管疾病是非传染性疾病中导致死亡人数最多的疾病,约占全球所有死亡人数的三分之一[1]。既往关于心血管疾病的生物标志物研究很多,包括白细胞介素-6(IL-6)、肌钙蛋白、脑钠肽(BNP)等[2]。而这些生物标志物在临床应用中也存在各种各样的缺点。因此临床中会选择更多样的生物标志物用于相关疾病诊断与治疗,以完善评估体系。而和肽素作为一种新型的生物标志物,目前临床关于其与心血管疾病相关性的研究也越来越多。本文对目前的研究进展作一综述。

1 和肽素的生理意义

和肽素是一种富含亮氨酸的糖肽,是精氨酸加压素前体的C末端片段。精氨酸加压素是一种调节体液稳态的重要激素。精氨酸加压素释放入血后,通过与V1a、V1b和V2受体结合,分别产生控制细胞收缩、调节促肾上腺皮质激素的释放及抗利尿等作用[3]。但精氨酸加压素半衰期短、循环不稳定,同时与血小板相关,因此临床上不易测定。而和肽素在体内渗透压改变、血流动力学不稳及应激状态刺激下,与精氨酸加压素以等摩尔量释放[4]。同时和肽素相比精氨酸加压素更稳定且易于测定[5]。因此和肽素被认为是潜在的精氨酸加压素替代标志物。正常情况下,血中和肽素水平很低,为1.0～13.8 pmol/L,且一般不会随着年龄变化而变化,男性体内和肽素的浓度整体高于女性,运动会使体内和肽素浓度迅速升高,不过一般1 h后即会恢复正常[6]。在应激情况下,如恶心呕吐时体内和肽素的水平会升高[7],同时血压变化也会引起体内和肽素水平的变化。一项关于年轻健康成年人的大型研究中,血浆中和肽素水平与男女血压变异性增加及男性夜间血压升高显著相关[8]。不过血中和肽素水平不会随着昼夜节律而变化。同时饮食对和肽素的浓度影响也很小[9]。不同于对精氨酸加压素生理功能的研究进展,和肽素生理功能目前仍不清楚,有假设提示可能与催乳素的释放有关,也有假设提示可能与钙连接蛋白相关,不过这些假设目前都未被证实[10]。同时和肽素在体内的代谢机制目前也未研究清楚,有研究表明其可能经肾脏代谢,不过还需要更多的临床研究来进一步验证[11]。

2 和肽素与心血管相关疾病的关系

2.1 和肽素与冠心病

冠心病通常被认为是由脂质沉积导致冠状动脉管腔狭窄引起的[12]。目前在冠心病的日常监测中,临床主要关注低密度脂蛋白胆固醇水平。随着对冠心病的重视,对低密度脂蛋白胆固醇的控制也越来越严格。然而即使低密度脂蛋白胆固醇水平控制得很严格,冠心病的发生也无法完全避免[13]。有研究提示,和肽素水平与一般人群的冠状动脉粥样硬化程度存在相关性,可以用于早期评估冠心病发生风险[14]。在日常监测中,可以尝试将和肽素检测纳入冠心病的风险评估,以便早期诊断,改善预后。

目前在急性心肌梗死的诊断中,主要应用的生物学标志物是肌钙蛋白。但是肌钙蛋白在心肌梗死发生后14～16 h后才达到高峰,10 d左右才会恢复正常[15]。肌钙蛋白T除了在心肌损伤时升高,骨骼肌异常也会引起其升高[16]。因此需要发掘新的生物标志物来弥补肌钙蛋白诊断的不足。有研究发现,和肽素水平在心脑血管疾病急性期明显升高[17]。和肽素水平与心肌坏死程度密切相关,其浓度在不稳定型心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死和急性ST段抬高型心肌梗死的患者中依次升高[18]。和肽素对胸痛发生2 h内患者的诊断价值明显高于肌钙蛋白[19]。但是和肽素作为非特异性生物标志物,其在许多体液疾病和应激相关疾病患者中也显著升高[20]。因此和肽素如果单独应用于心肌梗死的诊断与排除时,其敏感性和特异性均不高,应与其他生物标志物联合使用[21]。因此和肽素联合肌钙蛋白的临床研究越来越多。在胸痛发生后的早期,心电图无明显变化时,肌钙蛋白联合和肽素水平能显著提高单独应用肌钙蛋白来诊断急性心肌梗死的敏感性和特异性[22]。肌钙蛋白联合和肽素的诊断价值明显优于肌酸激酶同工酶联合肌钙蛋白[19]。同时和肽素联合肌钙蛋白对急性非ST段抬高型心肌梗死的诊断价值无性别差异[23],对老年急性非ST段抬高型心肌梗死的患者诊断的敏感性和阴性预测价值也很高[24]。有研究提示和肽素对心肌梗死的诊断价值在不同人种中存在差异[25]。

除了对急性心肌梗死的诊断价值,和肽素水平对心肌梗死患者的预后也具有显著预测价值。虽然和肽素和肌钙蛋白比值无法预测最终梗死面积的大小,但是对相关患者的病死率存在一定预测价值[26]。和肽素虽然在1型和2型心肌梗死之间存在差异性表达,但对这两类心肌梗死的预后都有同样的预测价值[27-28]。同时和肽素对任何原因引起的肌钙蛋白升高患者的风险都有预测价值[29]。心肌梗死患者经皮冠状动脉介入术后测定的即时和肽素水平对相关患者的预后也存在一定价值[30]。

2.2 和肽素与心力衰竭

心力衰竭目前在全球导致的住院率和病死率仍极高[31],影响全球至少2 600万人,其终末期病死率>50%。临床研究表明,多种病因可导致心力衰竭,主要包括缺血性心脏病、慢性阻塞性肺疾病、高血压性心脏病和风湿性心脏疾病[32]。其中缺血性心脏病主要由冠状动脉粥样硬化、冠状动脉痉挛、微血管功能障碍及炎症反应导致[33]。高血压主要通过增加的慢性血压负荷,通过一系列神经内分泌反应导致左心室肥厚,最终导致舒张性心力衰竭[34]。同时心力衰竭根据心脏射血分数的情况,可分为射血分数降低的心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭。相较于射血分数保留的心力衰竭,射血分数降低的心力衰竭临床上更容易通过医技检查诊断。目前临床上用于诊断心力衰竭的生物标志物主要是BNP和N末端脑钠肽前体。但是BNP水平升高可能是非特异性的,在一些非心脏因素的情况下也会升高,如肺栓塞、心肌炎和肾功能不全等[35]。研究表明,精氨酸加压素由于其生理功能的关系,在急慢性心力衰竭的情况下都会升高。而与其等摩尔量释放的和肽素自然也不例外。研究表明,和肽素水平在早期对糖尿病患者心力衰竭发生风险有很高的预测价值[36]。同时和肽素是肾功能不全患者发生心力衰竭的独立危险因素[37]。和肽素除了在心力衰竭发生时升高,其对心力衰竭的严重程度也具有良好的预测价值。和肽素水平在慢性心力衰竭中会随着患者心功能纽约分级升高而升高[38]。同时,随着心功能逐步下降,心脏指数逐渐降低,和肽素水平也会逐渐升高[39]。和肽素对晚期心力衰竭患者终点事件也有良好的预测价值,其价值可能比BNP更高[40]。对于心力衰竭晚期出现呼吸困难的患者,和肽素也是其预后不良的良好预测因子[41]。针对和肽素上述特性,其可应用于指导针对心力衰竭患者压力系统的预防用药[42]。

综上所述,和肽素对冠心病及心力衰竭的早期预测、急性发病时的诊断及发病后的预后都有明确的价值。因此在以后的研究中可以考虑将和肽素纳入冠心病及心力衰竭的日常评估体系。同时对于和肽素浓度的分级应尽快达成相关共识,以便临床应用。急性ST段抬高型心肌梗死可以通过心电图ST段的抬高即可早期诊断,急性非ST段抬高型心肌梗死由于心电图表现不典型,同时早期肌钙蛋白还未出现异常,往往在临床上出现漏诊。因此和肽素可能对于此类患者的早期排除具有更高的价值。当然和肽素分泌的非特异性也是需要我们关注的。鉴于生化指标都具有不同的敏感性及特异性,因此在临床应用中应寻求更多样的生物标志物来更全面地指导临床医生对于心血管疾病的诊断和治疗。