基于氧化应激探究中医药防治心肌纤维化的研究进展

王健康 王彬 郭家娟

摘要 心肌纤维化是多数心血管疾病的共同病理机制，其持续性进展将导致心力衰竭和死亡等不良临床预后。近年來，心肌纤维化的机制研究越来越受到中外学者的重视，而氧化应激为心肌纤维化领域的热点话题。心肌组织受到外界影响因子刺激后，活性氧增加，诱导成纤维细胞增殖或通过促进细胞外基质合成，诱发心肌纤维化。中医药在抑制心肌纤维化方面具有多途径、多靶标的优势。本研究以氧化应激为切入点，综述以氧化应激为靶标的中医药防治心肌纤维化的研究进展。

关键词 心肌纤维化；氧化应激；中医药；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.016

据统计，心肌纤维化在全球范围人群中的年发病率高达1.67%［1］。心肌纤维化是心肌梗死、心律失常、心肌病以及心力衰竭等心血管疾病的共同病理生理表现，其特征为成纤维细胞聚集和细胞外基质过度沉积导致的心肌重构、心功能受损以及心室僵硬度增加。研究显示，心肌纤维化可作为心血管疾病发生、发展的

基金项目 国家自然科学基金青年科学基金项目（No.81503544）；吉林省自然科学基金项目（No.20180101108JC）；吉林省科技厅项目（No.20200403102SF）

作者单位 1.长春中医药大学（长春 130117）；2.长春中医药大学第一附属医院（长春 130000）

通讯作者 郭家娟，E-mail：Gjj-2005@163.com

引用信息 王健康，王彬，郭家娟.基于氧化应激探究中医药防治心肌纤维化的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（7）：1256-1261.

独立危险因素［2］。寻求抑制心肌纤维化的有效靶点和药物一直是心血管研究领域的热点话题，目前尚无疗

效确切且毒副作用较小的有效药物，而中医药在抑制心肌纤维化的机制方面可以通过多种因子、多条信号通路发挥作用。近年来，心肌纤维化的研究主要集中在有效药物机制研究，氧化应激为研究的热点话题。本研究以氧化应激为切入点，综述近年来关于中医药抑制心肌纤维化的研究进展，为进一步探究中医药的机制研究提供新的思路与方法，为中医药在防治心肌纤维化临床应用方面提供数据支持。

1 氧化应激的概述

氧化应激指机体受到各种有害刺激后，组织间或细胞内氧自由基的产生与抗氧化之间失衡，进而造成组织损伤，引发各类疾病。血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞均能产生活性氧自由基（ROS）。体内ROS的来源多种多样，除线粒体电子传递链外，还有还原型辅酶/还原型辅酶Ⅱ（NADH/NADPH）、脂氧合酶

（LO）、一氧化氮合酶（NOS）等［3］。各种途径相互联系、相互影响，其中NADH/NADPH是生成ROS的“心脏”［4］。

机体氧化应激反应时产生的自由基包括ROS和活性氮自由基（RNS）。在病理情况下，机体的氧自由基过量生成或抗氧化防御系统受损，氧自由基产生和清除的动态平衡遭到破坏，ROS产生的速率大于被清除的速率时，就会造成ROS的蓄积，ROS除了对细胞产生直接的损害外还可激活核转录因子-κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）等信号通路，进而导致组织损伤［5-7］。诸多诱发心血管疾病的因素皆与氧化应激有关，氧化应激参与了心血管系统的多个生理、病理过程，进而引发多种心血管疾病［8］。

2 氧化应激在心肌纤维化中的作用

2.1 激活NF-κB信号通路

静息状态下，NF-κB二聚体与其抑制蛋白IκB形成复合体，以无活性的形式存在于细胞质中。一旦产生氧化应激，大量的ROS生成。NF-κB对ROS十分敏感，ROS通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路，使IκB激酶激活，导致IκB蛋白发生磷酸化及泛素化降解，从而使NF-κB二聚体暴露核定位位点，并被释放进入细胞核后与特异性DNA序列结合，启动相关基因的转录和表达，参与心肌纤维化的进程［9-11］。研究显示，氧化应激激活NF-κB也可促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生。心肌损伤时，NF-κB进入细胞核内与TNF-α结合，引起TNF-α转录，参与心肌纤维化的进程，同时TNF-α也可诱导原癌基因c-myc、c-fos表达，促进纤维化发生［12］。符丽娟等［13］研究显示，经坎地沙坦干预的糖尿病心肌病大鼠的NF-κB、TNF-α水平明显低于糖尿病组，提示NF-κB、TNF-α参与糖尿病心肌纤维化的过程，坎地沙坦可抑制氧化应激及NF-κB的活化和TNF-α的表达，因此，对糖尿病心肌起到了保护作用。

2.2 蛋白质磷酸化

蛋白质磷酸化是细胞信号传递过程中重要的一环，也是细胞信号传导调节重要的一种方式。ROS通过影响多种蛋白激酶或磷酸酶活性，影响蛋白质磷酸化过程，从而调节细胞信号传递。其中研究最多的是酪氨酸蛋白激酶/磷酸酶。由于该类酶分子中富含氧化还原敏感的半胱氨酸活性位点，ROS对该类酶活性具有重要的调节作用。研究发现，ROS可通过激活酪氨酸激酶、小Ras蛋白、丝裂酶原激活系统等途径促进细胞信号传导作用［14-15］。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是传递细胞外刺激到达细胞核的一系列连续蛋白激酶级联反应中的最后环节，靶分子是转录因子。大量实验证明，ROS引起的细胞氧化还原状态的改变可激活由不同MAPK家族成员参与的信号传导通路［16-17］。Yang等［18］研究表明，内皮素可以通过氧化应激途径激活Ras蛋白和 MAPK途径，调节早反应基因c-fos的表达，从而引起心肌肥大。另有研究表明，氧自由基可通过氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）刺激血管紧张素1型受体（AT1R）及其mRNA表达，也可通过刺激内皮素释放，使血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）合成增加，从而促进血管平滑肌细胞（VSMC）增殖和心肌肥厚性纤维化［19］。

3 中医药通过调节氧化应激干预心肌纤维化

近年来，关于心肌纤维化的实验研究逐年递增，但疗效确切且副作用小的药物鲜见。而无论中药单体还是中药复方对于心肌纤维化的治疗均可通过多途径、多靶点发挥作用，为中医药防治心肌纤维化在临床应用提供实验数据，越来越多的学者从分子机制和实验角度阐释中药抑制心肌纤维化的作用机制。

3.1 中药单体及有效成分

3.1.1 虾青素对心肌纤维化的抑制作用

虾青素，属于含氧类胡萝卜素，是一种含有酮基的类胡萝卜素［20］。虾青素分子两端为β-末端基团，含有羟基和酮基，其中央为多聚烯链，含有9个双键，可形成多种顺反异构体。正是由于这种特殊结构，一方面使虾青素很容易被光、热、氧化物等破坏；另一方面也使虾青素具有强大的抗氧化功能［21］。陈素琴［22］通过皮下注射异丙肾上腺素构建大鼠心肌纤维化模型，以不同浓度的虾青素连续灌胃3周，进行取材检测相关指标。病理组织检测显示，与模型组比较，虾青素低剂量、高剂量组心肌组织排列整齐，未见胶原纤维网络，胶原沉积减少；与对照组相比，模型组超氧化物歧化酶-1和超氧化物歧化酶-2显著降低；与模型组相比，虾青素低剂量组和高剂量组超氧化物歧化酶-1和超氧化物歧化酶-2蛋白表达增高。细胞实验部分通过AngⅡ诱导心肌成纤维细胞增殖，以不同的虾青素溶液进行干预心肌成纤维细胞增殖，二氢乙锭（DHE）染色显示，与正常组比较，AngⅡ组氧化应激反应增强，而中药虾青素组氧化应激反应减弱。

动物实验和细胞实验研究证实，虾青素可以通过抑制氧化应激的表达来抑制心肌成纤维细胞的增殖和异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化，进而保护心肌组织。

3.1.2 甜菊苷对心肌纤维化的抑制作用

甜菊苷是从甜叶菊中提取的一种天然甜味剂，属于四环二萜类化合物。近年来有研究表明，甜菊苷具有降压［23-24］、降糖［25］、抗肿瘤［26］和抗炎［27］等作用。长期的高血压可引起心肌纤维化，甜菊苷在高血压动物和病人身上均显示出明显的降压作用。王佳［28］培养小鼠心肌成纤维细胞株M6300细胞，将细胞分为空白组、转化生长因子-β1组及甜菊苷高剂量、中剂量、低剂量组，甜菊苷各剂量组以不同浓度甜菊苷干预M6300细胞，通过蛋白印迹试验（Western Blot）技术、反转录聚合酶链反应（RT-PCR）技术检测心肌纤维化相关蛋白表达和mRNA含量。动物实验通过皮下注射异丙肾上腺素复制大鼠心肌纤维化模型，以不同浓度甜菊苷连续灌胃7 d后进行指标检测。细胞实验数据表明，甜菊苷可以抑制细胞的Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原Smad2、Smad2/3蛋白表达和mRNA含量；动物实验数据表明，不同浓度的甜菊苷干预心肌纤维化大鼠后，与模型组相比，可增加大鼠心肌组织和血清中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）活性，抑制Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原以及ɑ-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、Smad2、Smad2/3、NF-κB p65等蛋白表达。

实验研究从细胞实验和动物实验两个角度证实了甜菊苷可有效抑制心肌纤维化的进展和心肌成纤维细胞的增殖，保护心肌组织，其机制主要与增加心肌组织的抗氧化活性及抑制NF-κB/转化生长因子β（TGFβ）/Smad信号通路密切相关。

3.1.3 环黄芪醇对心肌纤维化的抑制作用

黄芪是中医传统中药材，具有益气健脾、利水消肿功效，现代药理研究证实黄芪可显著提高人体免疫功能，具有抗氧化应激和抗衰老的功效。黄芪甲苷是黄芪中的主要活性物质，药代动力学分析发现，黄芪甲苷水解后的单体环黄芪醇（cycloastragenol，CAG）是在生物体内发挥作用的主要活性物质。环黄芪醇是现如今唯一被证实的端粒酶的激活剂，其作为端粒酶激活剂在抑制肺损伤、抗抑郁、增强创伤修复等过程中均发挥作用［29-30］。同时，环黄芪醇在抗氧化、抗衰老、抗炎症等方面也有显著效果［31-32］。董雪［33］通过动物实验与细胞实验证实环黄芪醇对心肌纤维化的影响，细胞水平以H9c2为主要效应细胞，异丙肾上腺素诱导心肌细胞肥大，以不同浓度的环黄芪醇干预细胞，检测心肌细胞形态观察环黄芪醇是否可以下调刺激心肌细胞肥大基因；动物实验通过腹腔注射异丙肾上腺素构建心肌纤维化大鼠模型，心脏超声检测心脏功能，Western Blot技术以及RT-PCR技术等检测炎性因子、氧化应激以及心肌纤维化指标。细胞实验数据结果表明，异丙肾上腺素可以诱导心肌细胞肥大，设置不同浓度的环黄芪醇干预后，免疫荧光检测显示环黄芪醇可以显著抑制异丙肾上腺素诱导的心肌肥大，保护心肌组织。动物实验病理组织苏木素-伊红（HE）染色结果显示，与模型组相比，环黄芪醇组心肌组织排列整齐，未见明显病理改变；Masson染色结果显示，环黄芪醇可以减少心肌胶原沉积，心肌组织未见胶原纤维网络。RT-PCR结果显示，与模型组比较，环黄芪醇可以降低异丙肾上腺素诱导的一氧化氮合酶（iNOS）、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）mRNA含量，具有显著的抗氧化活性。Western Blot结果显示，环黄芪醇可以抑制TNF-α、白细胞介素（IL）-1β以及NF-κB抑制蛋白α（IκBα）、磷酸化IκBα（p-IκBα）、p65、p-p65蛋白的表达。环黄芪醇可抑制异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化，改善心功能，其机制与抑制NOX4和iNOS的表达，降低心脏的氧化应激以及抑制NF-κB和炎性因子的表达密切相关。

3.1.4 丹皮酚和三七总皂苷对糖尿病心肌纤维化的抑制作用

丹皮酚又名牡丹酚，是毛莨科植物牡丹的根皮和萝摩科植物徐长卿干燥根或全草的主要有效成分，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤的作用。三七总皂苷是五加科人参属三七的主要有效成分，多用来防治心脑血管疾病、降血糖并预防糖尿病并发症。贾卓雅［34］实验通过喂养高脂饮食和腹腔注射链脲佐菌素（STZ）复制糖尿病心肌病大鼠模型，设置空白组、模型组、二甲雙胍组、丹皮酚组、三七总皂苷组以及丹皮酚联合三七总皂苷组，以不同的药物浓度进行灌胃，测量大鼠血糖水平，通过体质指数判断是否造模成功，运用酶联免疫吸附法（ELISA）检测肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、门冬氨酸氨基转移酶（AST），评价大鼠心肌组织是否受损，病理组织HE染色和Masson染色观察大鼠心肌组织病理改变和胶原沉积情况。实验结果显示，与模型组比较，各组大鼠体质指数明显上升，而LDH、CK-MB、AST明显下降，说明中药对大鼠受损心肌组织有改善作用。病理组织HE染色和Masson染色显示模型组大鼠胶原沉积明显，心肌组织排列紊乱，大量瘢痕形成，心肌组织坏死，而中药各组心肌组织无大量胶原纤维网，心肌胶原沉积不同程度减轻。测定丙二醛（MDA）和SOD含量显示，与模型组比较，其余各组MDA含量下降，SOD含量升高，因此，丹皮酚和三七总皂苷可以抑制氧化应激保护糖尿病心肌纤维化大鼠的心肌组织，延缓心肌纤维化的进展。

3.1.5 木犀草素对慢性心力衰竭心肌纤维化的抑制作用

近年来，中药及其提取物的心脏保护作用逐渐被重视，木犀草素为一种具有抗氧化、抗炎、心脏保护等作用的黄酮类化合物，广泛存在于多种蔬菜、水果、中草药中［35］。体内研究表明，木犀草素可维持心肌细胞钙平衡，减轻缺血/再灌注小鼠的心肌损伤［36］，还可降低胶原沉积相关蛋白表达，减轻氧化应激，抑制心肌纤维化，改善异丙肾上腺素引起的心肌损伤［37］。吕芳等［38］通过缩窄主动脉手术法建立大鼠心力衰竭模型，设置空白组、假手术组、木犀草素低、中、高剂量组及腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）抑制剂组，通过心脏超声评估大鼠心脏功能，HE染色和Masson染色检测心肌组织形态和胶原沉积，ELISA法检测炎性因子和心肌组织标志物，Western Blot检测心肌纤维化指标蛋白表达。结果显示，与空白组比较，心力衰竭模型组大鼠的心肌组织断裂，心肌排列紊乱，胶原网络沉积，心功能减退，炎性因子IL-1β、IL-6、NF-κB等指标表达明显升高，木犀草素干预后可有效抑制炎性因子的表达和NF-κB的蛋白表达，减轻胶原沉积，提高心脏射血分数，提高大鼠心肌组织中SOD、锰超氧化物歧化酶（MnSOD）、谷胱甘肽（GSH）含量。实验数据证实木犀草素可能通过活化AMPK/沉默調节蛋白3（SIRT3）通路上调MnSOD抗氧化蛋白表达，抑制NF-κB活化，减轻心肌氧化应激和炎症反应，降低慢性心力衰竭大鼠心肌纤维化，提高心脏射血分数。中药单体基于氧化应激对心肌纤维化的抑制作用及分子靶标见表1。

3.2 中药复方

3.2.1 燧心胶囊对心力衰竭大鼠心肌纤维化的抑制作用

燧心胶囊是由真武汤与陈士铎“引火汤”化裁而来，前期临床研究显示，其可提高射血分数，显著改善临床症状［39］。郭丹丹等［40］腹腔注射阿霉素制备心力衰竭大鼠模型，分为空白组、模型组、缬沙坦组及燧心胶囊高剂量组、中剂量组、低剂量组，予以缬沙坦和燧心胶囊高、中、低剂量进行灌胃，连续给药8周，麻醉后检测心功能，Masson染色检测心肌组织和胶原沉积，检测心肌组织中ROS、GSH、SOD水平。结果显示，燧心胶囊组和缬沙坦组可提高心脏射血分数，改善心功能。病理检测显示，模型组大鼠心肌组织排列不规则，细胞肥大，细胞间出现大量纤维组织；与模型组比较，中药组和缬沙坦组心肌排列整齐，细胞间轻度肥大，无胶原纤维沉积；与对照组比较，模型组大鼠ROS水平升高，GSH和SOD水平降低；燧心胶囊组和缬沙坦组ROS水平降低，而GSH和SOD水平升高。心力衰竭的发生引起心肌组织氧化应激和代谢紊乱，诱导线粒体功能障碍，增加ROS的表达，导致心肌的坏死。燧心胶囊含有抗氧化成分药物，实验从分子角度证实燧心胶囊可降低心力衰竭大鼠ROS水平，提高GSH和SOD水平，提高心脏射血分数，减少胶原纤维沉积，可以通过抑制氧化应激表达减轻心肌纤维化，改善心力衰竭大鼠心功能。

3.2.2 化瘀方对心肌纤维化的抑制作用

化瘀方是血府逐瘀汤的拆方，是由桃仁、红花、川芎、赤芍、牛膝5味药组成，前期通过网络药理学筛选，得出化瘀方可能是血府逐瘀汤抑制心肌纤维化的有效成分。刘馨等［41］将自发性高血压大鼠分为空白组、模型组、卡托普利组、化瘀方低剂量组、中剂量组、高剂量组，予以灌胃12周，观察各组大鼠血压变化情况以及心功能情况，检测大鼠心肌组织LDH、肌酸激酶（CK）、CK-MB等心肌损伤标志物，用双硫键巯基蛋白比色法（BCA法）检测过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、SOD含量，运用RT-PCR法和Western Blot技术检测CAT、GPX、SOD蛋白表达和mRNA含量。研究结果显示，化瘀方可以提高自发性高血压大鼠的心脏射血分数和短轴缩短率，化瘀方高剂量组降压效果与血府逐瘀汤一致。与模型组比较，化瘀方组CK和CK-MB显著降低。病理组织染色显示，化瘀方组大鼠心肌排列整齐，胶原纤维沉积较少，模型组大鼠心肌纤维排列紊乱。模型组大鼠血清和心肌组织中CAT、GPX显著低于对照组，化瘀方治疗后显著升高；与模型组比较，化瘀方治疗后血清和心肌组织中CAT、GPX mRNA含量升高。心肌纤维化发病过程，高血压是导致心室重构的一个重要原因［42］。氧化应激既引起血管壁增厚和血管腔狭窄，又损伤内皮细胞，导致内皮功能障碍，血管舒张性降低，增加血管收缩，引起外周血管阻力增加和血压升高［43］。实验结果证实，化瘀方可有效控制自发性高血压大鼠血压变化，延缓心肌纤维化的进展，其机制主要与抑制氧化应激密切相关。

中药复方基于氧化应激对心肌纤维化的抑制作用及靶标见表2。

4 小 结

目前，对于心肌纤维化的机制研究主要包括细胞外基质（ECM）作用、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的持续激活、心肌纤维化相关细胞因子的作用（如TGF-β1、血小板衍生生长因子、CTGF等）、细胞内Ca2＋以及与心肌纤维化相关的非编码RNA。近年来，心肌纤维化的研究热点主要集中在药物有效成分及作用机制层面，其中氧化应激、心功能、炎症反应为潜在研究热点［44］。研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、他汀类药物均具有抗心肌纤维化的作用，但因其副作用病人临床受益有限［45］。而中医药针对心肌纤维化的复杂分子机制，可以作用于多种细胞因子及信号分子网络而发挥作用［46-47］。未来应重点探索中药成分以诱导细胞产生内源性保护物质，减轻氧化应激对心肌组织的损伤，深入研究且阐明具体作用机制，使研究成果快速转化用于临床，为中医药防治心肌纤维化提供数据支持。

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（收稿日期：2023-02-13）

（本文编辑王丽）