急性心肌梗死的研究进展

邵祯 李军 孟超 谭雨晴

摘要 急性心肌梗死（AMI）临床发病率和死亡率日趋升高，严重危害人们的身体健康，并带来巨大的社会经济负担。综述AMI的定义、病理机制、临床表现以及常规治疗如再灌注治疗和药物治疗，并对目前新型治疗如抗炎治疗、干细胞疗法、基因疗法、抑制心肌纤维化等做了详细介绍，以期为临床治疗AMI提供思路，并进一步推动AMI的规范化管理。

关键词 急性心肌梗死；机制；治疗；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.015

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指在冠状动脉硬化、狭窄的基础上，产生一系列生理病理变化从而导致心肌的缺血缺氧，进而诱发心肌坏死等表现［1］。根据《中国心血管健康与疾病报告2021》［2］显示，我国AMI死亡率总体呈上升态势，同时AMI病人出院后早期心肌梗死再发率较高，不仅危害人们健康，还会加重经济负担。随着医学的不断发展，针对AMI的相关研究越来越深入，现综述AMI的研究现状。

1 AMI的定义

《心肌梗死通用定义》于2000年由欧洲心脏病学会、美国心脏协会、美国心脏病学会基金会和世界联盟联合发布。多年来该指南经历了多次修订，目前已是第4版，新指南将AMI定义为肌钙蛋白水平高于正常参考值上限的第99个百分位数，同时具备以下心肌缺血特征至少1项：急性心肌缺血临床症状、心电图改变、无创影像学检查或有创冠状动脉造影［3］。根据病因，AMI可分为5个亚型。1型AMI是临床最常见的形式，因动脉粥样硬化斑块裂缝、侵蚀或破裂，继发血栓形成而发生。对于1型AMI病人需区分ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）或非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）。2型AMI是由与冠状动脉血栓无关的心肌耗氧量和供氧量失衡所致。3型AMI见于病人有典型的心肌梗死表现，但未进行肌血液钙蛋白检查，如心源性猝死病人。4型AMI发生在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）过程中，分为a型、b型和c型。4a型是指PCI过程所致的AMI，如球囊扩张和支架植入；4b型是指支架血栓相关的AMI，标准是冠状动脉造影或尸检可见有缺血相关血管有血栓形成；4c型是再狭窄相关AMI。5型与冠状动脉旁路移植术相关，为术后48 h内肌钙蛋白急剧上升，并伴有胸痛、心电图出现新的病理性Q波或左束支传导阻滞、造影显示新的桥血管（静脉桥或动脉桥）内堵塞、新的心肌活性丧失或新发的局部室壁运动异常。这种分类反映了AMI的异质性。该指南为临床医生诊断和治疗AMI提供了帮助。但仍然有必要从整体上看待具有个体特征的病人。

2 AMI病理机制

2.1 炎症反应

严重缺血缺氧情况下，心肌细胞在数小时至数天内出现凋亡波，受损组织引发促炎症反应，包括补体级联激活、活性氧的产生和损伤相关分子模式，释放促炎细胞因子和趋化因子，诱导炎性细胞被招募到心肌梗死区，增强了AMI后的促炎症反应［4］。PCI再灌注后会加剧这种促炎症反应（以中性粒细胞的浸润为特征），并导致心肌细胞死亡和“心肌再灌注损伤”。最初的促炎症反应之后是抗炎修复阶段，使伤口愈合和瘢痕形成，从而防止心脏破裂。炎症促进期和抗炎修复期之间的平衡紊乱会加剧急性心肌再灌注损伤，并导致心肌梗死后不良的心室重塑［5］。

2.2 氧化应激

氧化应激在心肌梗死急性期的缺血再灌注期间以及心肌梗死后的慢性重塑过程中均会导致心肌损伤。线粒体内产生的活性氧是导致再灌注损伤的主要因素，包括诱导线粒体通透性转变或线粒体内结构和分子的氧化损伤。另外，AMI后心室重塑期间线粒体活性氧增加，主要通过降解A-激酶锚定蛋白1、增加人巨噬细胞刺激蛋白的表达以及线粒体分裂相关蛋白易位导致的线粒体碎片化、增加单胺氧化酶A和单胺氧化酶B的活性以及线粒体定位的抗氧化酶的活性等。这些活性氧的增加导致线粒体成分（蛋白质、脂质、核酸）的损伤，进一步损害线粒体功能，又增加活性氧的产生，形成恶性循环，引发细胞凋亡，增加炎性细胞因子信号，增加细胞外基质沉积和心肌纤维化，從而促进心室重塑［6］。

2.3 血管生成

AMI对冠状动脉微循环造成严重损伤，导致梗死区域的血管崩解和毛细血管稀疏。Gkontra等［7］根据猪冠状动脉微血管的三维重建，发现梗死核心区的毛细血管稀疏与微血管连通性降低有关。心肌梗死后的组织修复包括强烈的血管生成反应，开始于梗死边缘区，并延伸到坏死的梗死核心。动物实验证明，缺氧是一种强有力的血管生成刺激。在心肌梗死后将小鼠保持在缺氧环境中会刺激内皮细胞增殖并促进梗死区血管扩张［8］。说明心肌梗死后的内源性血管生成反应可以被提高，以减少瘢痕和心室重塑。

2.4 心肌纤维化

AMI后的心肌纤维化会导致不良心室重塑和高死亡率［9］。成纤维细胞的增殖和表型转化在AMI后心肌纤维化中起关键作用。在此过程中，肌成纤维细胞诱导梗死区域的修复性纤维化，以保证梗死心室结构的完整性。长期反复无菌性炎症是心肌纤维化的基本病理生理机制。心肌梗死后，巨噬细胞被募集到心脏，并发挥双重功能，作为心脏损伤的关键炎性成分和中枢调节因子。一方面，巨噬细胞和心脏成纤维细胞之间的串扰促进了心脏重塑。同时，巨噬细胞通过分泌转化生长因子-β和白细胞介素-6（IL-6）来调节成纤维细胞的增殖和活化。巨噬细胞衍生的小细胞外囊泡通过直接靶向miR-138-5p/RhoC轴促进成纤维细胞的增殖、迁移和表型转化，这也可能加剧AMI后的心肌纤维化［10］。

此外，细胞信号通路在AMI病理机制中起着关键调节作用，这些信号通路包括炎症反应的关键参与者，例如NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性体/半胱氨酸蛋白酶1和Toll样受体4/髓样分化因子88/核转录因子-κB通路等；氧化应激和细胞凋亡的关键介质，例如Notch信号通路、Hippo/YAP、Ras同源基因家族蛋白A/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶信号通路、核因子相关因子2/血红素加氧酶-1信号通路等；心肌纤维化的控制者，如转化生长因子-β/Smads和Wnt/β-连环蛋白；以及血管生成的主要调节剂，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶、Janus激酶/信號转导和转录激活剂途径等［11］。由于信号通路在AMI过程中起着重要作用，因此，针对这些异常信号通路并改善心肌梗死的病理表现是有意义的。

3 AMI临床表现

AMI的临床表现与梗死的面积大小、部位、冠状动脉侧支循环情况密切相关。约有1/2的病人在发病前有诱因或前驱症状，比如剧烈的运动、饱餐、创伤、情绪波动等，可能会引起心肌耗氧增加，都可能是AMI的诱因［12］。病人在发病前会有乏力、胸部不适、活动后心悸、心绞痛或烦躁等前驱症状。AMI最突出的症状是胸痛，为突然发作的胸骨后难以忍受的压榨样疼痛，疼痛的部位和性质与心绞痛相似，但疼痛的程度要比心绞痛严重，持续时间长，可达数小时甚至数天，有时会放射至咽喉、下颌、左上臂或后背，含服硝酸甘油不能缓解，常常会伴有烦躁不安、出汗、恐惧或濒死感。部分病人疼痛不典型，个别还会出现全身症状，比如发热、心动过速、频繁的恶心呕吐或上腹胀痛等，出现这些症状应及时就诊，以免延误病情。

4 西医治疗

4.1 常规治疗

4.1.1 再灌注治疗

早期有效的冠状动脉再灌注是AMI的主要治疗目标，尤其是在STEMI中［13］。再灌注治疗包括药物溶栓、PCI及冠状动脉旁路移植术。当心电图提示STEMI时，与溶栓相比，在120 min内直接PCI快速再灌注可将死亡率从9%降至7%［14］。丹麦一项研究对1 572例STEMI病人进行了16年的随访，结果显示，与药物溶栓治疗相比，直接PCI显著降低了心肌梗死病人心血管终点事件发生率［15］。如果无法在120 min内进行PCI，对于无禁忌证的75岁以下病人，应给予全剂量的阿替普酶、瑞替普酶或替奈普酶的溶栓治疗；对于75岁或以上的病人，应半剂量使用，并在接下来的6～24 h内转至可以进行PCI的医疗机构［14］。对于无禁忌证的NSTEMI高危病人，在24～48 h内应及时进行有创冠状动脉造影、PCI或冠状动脉旁路移植术［16］。冠状动脉旁路移植术适用于PCI未成功或患有严重左主干病变或广泛弥漫性多血管病变的病人，以及PCI术后持续严重缺血和血流动力学不稳定的病人［17］。研究显示，在NSTEMI病人中，冠状动脉旁路移植术治疗与PCI治疗相比更具有优势［18］。

4.1.2 药物治疗

目前，AMI常规使用的药物包括抗血小板药、降脂药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂等，可有效改善AMI的预后。日本心血管介入治疗协会（CVIT）专家共识推荐AMI病人在PCI之前或最迟在PCI时使用P2Y12抑制剂（普拉格雷或替格瑞洛）以及氯吡格雷，并且在抗血小板治疗同时行抗凝治疗［13］。就降脂治疗而言，低密度脂蛋白胆固醇降低至约50 mg/dL（1 mg/dL＝88.4 μmol/L），治疗维持≥3年，可减少心血管死亡事件［19］。他汀药物联合前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂可使冠状动脉斑块明显消退，降低斑块负荷，增加最小纤维帽厚度［20］。对于STEMI和AMI后左室射血分数降低的病人，推荐常规使用β-受体阻滞剂，但对于AMI后射血分数正常病人的长期受益不明显［21］。STEMI病人可在症状发作后12 h内或在PCI前考虑静脉注射尼可地尔，以防止冠状动脉微血管损伤。AMI早期应用血管紧张素转换酶抑制剂可使30 d死亡率和心力衰竭发病率分别降低7%和4%，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂适用于对血管紧张素转换酶抑制剂不耐受的病人［22］。此外，研究发现，沙库巴曲/缬沙坦可抑制AMI后心室重塑，改善心脏功能，降低心肌梗死后不良心血管事件的发生率、再住院率和死亡率［23］。

4.1.3 风险评估

识别AMI危险因素对于促进二级预防和减少未来心血管事件非常重要。高血压、糖尿病、高胆固醇血症、抑郁症等是导致AMI的危险因素［24］。对于这些病人，需要针对基础疾病进行治疗，以控制其病情，从而降低心血管事件的发生率。在AMI并发症中，复发性心肌梗死损害心脏功能死亡风险高，易导致心力衰竭，严重影响病人的生活质量。研究发现，糖尿病、肾功能不全、非典型胸痛症状和多血管疾病与AMI复发显著相关［25］。识别PCI后有复发AMI风险的病人，可以有效地对这些病人实施积极的监测和管理。此外，临床医生应针对病人制定个体化的抗血栓治疗方案，以降低AMI后血栓和出血事件的风险。

4.2 新型治疗

4.2.1 抗炎治疗

AMI后多达50%的心肌细胞丢失可归因于再灌注损伤和相关炎症反应，因此，抗炎治疗对于减少心肌梗死后的心肌损伤非常重要。为了提高临床疗效，有必要探索新的抗炎药物及其机制。研究显示，低剂量（每日0.5 mg）的秋水仙碱可显著降低心血管事件的风险［26］。白细胞介素-6（IL-6）受体抑制剂可减轻STEMI后的炎症反应，减少肌钙蛋白 T（TnT）的释放，降低微血管阻塞的程度。表明针对AMI病人的炎性细胞因子IL-6靶向治疗是有潜力的［27］。有研究证实，血管紧张素Ⅳ减少了AMI后的炎症反应、自噬和纤维化，从而缩小梗死面积并改善心功能［28］。Wang等［29］发现绿原酸通过上调抗氧化酶活性和抗炎细胞因子水平，减少炎症反应，证明日常饮食摄入富含多酚的食物（如菠菜、燕麦、蓝莓等）可以预防心肌梗死，具有心脏保护作用。

4.2.2 干细胞治疗

在AMI后尽量减少心肌细胞的损失并维持心脏功能是很重要的。研究已经证实，干细胞移植可以改善心脏组织再生和心脏功能［30］。研究显示，间充质干细胞通过心肌细胞和血管的再生以及旁分泌效应，显著减小了心肌梗死面积的大小并改善了心功能［31］。但干细胞治疗存在一定的风险，可能诱发心律失常和加重血管阻塞。干细胞衍生的外泌体已成为AMI的潜在新治疗方法。外泌体已被证明参与了多个心血管生理和病理过程，包括调节血管生成、减少炎症、抑制心肌细胞凋亡、减少心肌重塑以及梗死心肌微环境的改善等［32］。

4.2.3 基因疗法

Elabela是一种新发现的非编码RNA转录基因。有动物实验研究显示，Elabela基因治疗的小鼠在AMI后24周血清尿素氮、肌酐、N末端脑利钠肽前体和4 h尿蛋白的平均值显著降低；在细胞水平上，Elabela基因治疗减少了心肌纤维化和细胞凋亡［33］，表明Elabela可改善AMI小鼠的心脏功能。Elabela可以促进血管生成，结合并激动G蛋白偶联受体后进一步指引成血管系统发育成熟的基础。Jin等［34］通过结扎小鼠冠状动脉左前降支建立AMI模型，发现在Elabela基因治疗小鼠中，G蛋白偶联受体、血管内皮生长因子（VEGF）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）、Jagged-1蛋白和Notch3在梗死区周围心脏组织中的表达上调。结果表明，Elabela基因通过结合G蛋白偶联受体，激活VEGF/VEGFR2和Jagged1/Notch3通路，促进心肌梗死后的血管生成。

4.2.4 抑制心肌纤维化

当前，开发抑制AMI后病理性心室重塑的新型治疗药物十分重要。Ni等［35］通过制备AMI大鼠模型证明二氢石蒜碱可通过下调Runx1抑制心肌梗死后不良心脏重塑。Landry等［36］通过细胞实验，发现SKI蛋白可通过激活Hippo信号通路，抑制心脏成纤维细胞活化。Li等［37］研究发现，人参皂苷Rg2改善了AMI小鼠的心功能，并抑制了胶原蛋白的沉积。人参皂苷Rg2通过激活血管紧张素Ⅱ诱导的心脏成纤维细胞中的丝苏氨酸激酶磷酸化，降低了纤维化相关基因胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ和α-平滑肌肌动蛋白的水平。这表明人参皂苷Rg2可能是预防心肌梗死后心室重塑的治疗药物。

5 小 结

目前关于AMI的病理机制多集中于基础研究，研究者多从炎症反应、氧化应激、血管生成、心肌纤维化着手。治疗AMI的方式多种多样，但急性期总的治疗原则是尽快恢复心肌有效再灌注，缩小梗死面积，以降低发病率和死亡率。考虑AMI恢复期病人一般为高龄、有合并症且正在接受多种药物治疗，临床医生需綜合考虑病人的危险因素，评估再发心肌梗死的风险，选择合适的二级预防方案，以改善病人的预后［38］。对于AMI的新型疗法，如秋水仙碱、IL-6受体抑制剂、血管紧张素Ⅳ等新型抗炎药物及干细胞疗法、基因疗法、抑制心肌纤维化治疗等，目前研究还仅限于动物实验，未来还需开展严谨、安全、高质量的临床试验。

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（收稿日期：2023-04-01）

（本文編辑王丽）