中西医结合治疗蜂蜇伤研究进展*

李文豪 詹艳青 李少娟

随着蜂蜇伤的不断增加,其危害性已引起医学界的重视。蜂蜇伤患者轻者局部红肿疼痛、瘙痒,重症可致多器官功能障碍,严重者出现休克,甚至死亡。为更好地防治蜂蛰伤,国内众多医家对蜂蜇伤的发病机制和治疗机制进行了研究,笔者临床诊疗亦常收治蜂蜇伤患者,略有心得,现结合文献报道,归纳分享如下。

1 蜂毒成分

蜂毒成分复杂,主要含多肽类(蜂毒肽、蜂毒神经肽、蜂毒明肽及肽401)、生物胺(组胺、儿茶酚胺)、酶类(磷脂酶A2、透明质酸酶)等;其中酶类多达55种以上,主要致病因素是蜂毒肽,约占干蜂毒的50%[1]。蜂的种类超过10万种,常见的主要是蜜蜂和胡蜂蛰伤,胡蜂毒液呈碱性,主要成分为胡蜂蜂毒肽、磷脂酶 A1、溶血磷脂酶B 以及蜂毒过敏原抗原-5(Ag5)、组胺、5-羟色胺和乙酰胆碱等;蜜蜂蜂毒呈酸性,主要成分是蜜蜂蜂毒肽、磷脂酶 A2、蜂毒明肽、透明质酸酶以及肥大细胞脱粒肽等[2]。

2 蜂蜇伤

2.1 症状与体征蜂蜇伤后出现的症状复杂多样,有报道称局部疼痛、红肿、瘙痒为前3位症状[3],其余常见表现有:头痛、头晕、烦躁、嗜睡、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、心悸、胸闷、腰痛、便血、血尿、少尿或无尿等。眼部蜇伤可出现剧烈疼痛、流泪、结膜水肿、角膜溃疡,严重时会引起视盘水肿、视神经萎缩等。危重症者可出现局部组织坏死和全身过敏症状,如全身瘙痒、血管神经性水肿、过敏性休克、肾衰竭或多器官功能障碍综合征(MODS)[4,5],早期的死亡原因主要包括过敏性休克、呼吸肌麻痹、喉头水肿等,后期主要是MODS及感染[6]。

2.2 发病机制蜂蛰伤的作用机制主要有2种,一是过敏反应,二是蜂毒直接介导的细胞损伤,引起横纹肌溶解症、血管内溶血、心血管异常、肝损伤、急性肾损伤(AKI)和不同程度的神经损伤。引起过敏反应的物质为Ag5、磷脂酶 A2、胆碱酯酶和透明质酸酶等,过敏反应分为Ⅰ型和Ⅲ型,Ⅰ型表现为IgE介导的超敏反应,引起组胺释放、扩张血管并致血管渗透性增加,甚至引发过敏性休克;Ⅲ型表现为IgG或 IgM 介导的免疫复合物沉积,表现为肾小球肾炎或血清病,其损伤机制:①对肾脏的直接毒性作用;②破坏红细胞导致血红白尿引发急性肾小管损伤;③横纹肌溶解产生肌红蛋白尿引发急性肾小管损伤[7]。蜂毒液抗原和特异性抗体形成的免疫复合物先激活补体系统,进而释放有害的酶类和各种炎症介质引起过敏反应,特别是Ag5能迅速诱发严重的过敏反应。蜂毒液的直接毒性作用常与过敏反应同时存在,相互影响,继发炎症随着各种酶类及体内炎性介质的释放,且在黏附分子介导下激活补体与激肽系统,机体发生瀑布式全身炎症反应综合症 (SIRS),常引起多器官功能衰竭甚至死亡[8]。

目前已知胡蜂科蜂毒肽含量较高,蜜蜂科蜂毒的磷脂酶 A2 含量较高,二者均可引起溶血;蜂毒明肽可通过血脑屏障,直接作用于神经中枢,兴奋中枢,损伤神经,引起脑炎,还可导致视神经炎、视乳头水肿、视神经萎缩、玻璃体炎和睫状体脉络膜脱离等,后期的视力恢复欠佳;透明质酸酶是蜂毒的主要过敏原之一,有很强的渗透和扩散作用;MCD 肽可引起组胺释放,造成炎症反应。蜂毒对免疫系统的影响表现为显著提高白介素和免疫球蛋白的含量,引起糖皮质激素分泌增加;对心血管系统的影响为在治疗剂量下心率上升,中毒剂量下抑制心脏活动且血压下降[9]。

2.3 致病危险因素通过多因素 Logistic 回归分析发现,蜂蜇伤患者发生MODS的独立危险因素有外周血中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值(NLR)、肌酸激酶(CK)及入院 3 h 的超敏肌钙蛋白 I (hs-cTnI),特别是NLR 对蜂蛰伤患者发生 MODS 具有很好预测价值[10,4]。而蜂蛰伤后出现肉眼血尿、白细胞高于20×109/L、hs-cTnI大于 100 ng/L、活化部分凝血酶原时间(APTT)延长及丙氨酸转氨酶、入院时间、年龄则是蜂蛰伤后发生AKI 的独立危险因素,提示蜂蛰伤后应关注是否出现肉眼血尿,监测患者白细胞、超敏肌钙蛋白和凝血功能[11-13];当血清白蛋白>35 g/L时对老年蜂蛰伤患者发生 AKI 有保护作用[14]。采用序贯器官衰竭估计(SOFA)评分发现,蜇伤蜂种和总胆红素为影响蜂蛰伤后 ΔSOFA 评分的独立危险因素,对蜂蛰伤严重程度均有预测价值,早期识别有助于评估患者病情严重程度并及时进行临床干预[5]。研究还发现,pH值≤7.30和肌酐>111.0 mmol/L是重症蜂蜇伤患者发生中枢神经损伤的独立危险因素[15];创面数、蛰伤到治疗时间和基础疾病情况与重症蜂蛰伤患者的死亡无明显关系,但年龄≥60岁是死亡的独立危险因素[16];蜂蜇伤患者的恢复时间长短不一,除与蛰伤部位的多少、蛰伤中毒时间有关外,个体对蜂毒素的敏感性也可能是重要的影响因素[17];另有报道血淀粉酶(AMY)的水平可能是反映蜂蜇伤病情轻重及预后的一个重要指标,蜇伤越重,升高越明显,病死率就越高,尤其AMY≥400 U/L时[6]。

3 中西医研究进展

3.1 西医研究进展蜂毒对人体的损害包括直接毒性作用和过敏反应引起的间接损伤,研究表明蜂毒与蜂蜇伤之间具有剂量-效应关系,蜂毒引起多器官功能衰竭发生率与蜂蛰针数目正相关,如蜂蛰伤患者APTT延长和蛰伤针数及凝血各个指标之间存在一定的相关性,提示蜂毒进入机体的多少与机体的凝血机制变化存在一定的关联[13,17]。蜂毒还可通过多种途径影响细胞信号传导系统,如激活 NF-κB 信号传导途径;蜂毒还可引起体内细胞因子水平改变,如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6、白细胞介素-8 水平升高显著[3];蜂毒疗法可杀死肿瘤细胞、摧毁艾滋病病毒。

临床研究显示天门冬氨酸氨基转移酶、CK、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶和ɑ-轻丁酸脱氢酶异常升高是患者精神因素和胡蜂毒素共同作用的结果[18];血常规、心肌酶谱、肝功能可作为蜂蛰伤早期预后的判断指标,肾功能损害是患者后期预后的重要影响因素[19,20]。乌司他丁通过提高清除氧自由基的超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性,明显提高损伤细胞的抗氧化能力,进而减少细胞损伤,故对蜂蜇伤患者心肌损伤有保护作用[21]。

研究还发现,白介素-33与血肌酐、CK、肌红蛋白、NAG酶及ɑ微球蛋白呈正相关,而与血总胆红素、血色素无关,说明其与蜂蜇伤导致的血液系统和肝脏损伤不相关,但在引起AKI的过程中起作用,其可能通过影响肾小管功能,进而参与蜂蛰伤致AKI的发生发展[22]。而蜂蛰伤致AKI患者血清高迁移率族蛋白B1(HMGB1)水平明显增高,则可能通过影响肾小管功能参与AKI的发生发展;另外,HMGB1与血总胆红素及血红蛋白无明显相关性,提示HMGB1与蜂蛰伤引起血液系统及肝脏损伤的危险因素无明显关联[23]。

目前已知急性肾小管坏死是蜂蛰伤导致AKI主要的肾脏病理改变,其主要作用机制为低血压引起缺血性肾损伤、血管内溶血、横纹肌溶解和蜂毒的直接毒性作用。肾前性 AKI主要是血管活性胺引起外周血管扩张、微循环瘀血、有效血容量减少,继而发展为肾性AKI;肾性 AKI中急性肾小管坏死较多见,除毒素可以直接损害肾小管外,蜂毒引发的血管内溶血及横纹肌溶解导致血红蛋白尿,肌红蛋白尿,堵塞肾小管也是急性肾小管坏死的主要原因;急性间质性肾炎、肾皮质坏死、肾血栓微血管病变较少见且原因不明。血液净化治疗是目前救治蜂蛰伤后 AKI 的有效方法[24,25]。

3.2 血液净化治疗机制当前,血液净化治疗蜂蛰伤重症是临床公认确切有效的方法,尤其对于AKI和MODS的治疗,其方式包括:血液透析、血液滤过、血液透析滤过、血液灌流、血浆灌流、血浆置换、免疫吸附、腹膜透析、连续性血液净化、肾脏替代治疗及连续性的肾脏替代治疗。血液净化治疗的优势:①去除衰老细胞,避免血黏稠和血流滞慢;②降低血液中凝血物质,提高纤维蛋白原的溶解度,降低血细胞的聚集性,从而减小红细胞压积,降低高凝状态;③提高血液中超氧岐化酶(SOD) 的活性,调节体内自由基平衡,减少自由基对机体的损害,提高机体免疫功能;④改善细胞器官供血供氧状态,提高血流量,加快血流速度,迅速逆转心、脑、肺、肾、肝、胰等脏器灌注状态,提高血氧饱和度,早期血液净化治疗可及时清除体内毒素,减轻毒素对患者各系统的损害,对改善蜂蛰伤所致肝肾功能损害疗效显著[26]。

研究表明,蜂蛰伤后选择适宜的血液净化模式能更好地纠正机体水电解质及酸碱平衡紊乱,及时清除机体内多余的水分,维持机体内环境稳定,更彻底地清除炎症因子,促进损伤的内皮细胞修复,显著改善异常的心肌酶谱、肝功能及肾功能指标,改善凝血功能,减少并发症的发生[27]。血液净化治疗蜂蛰伤所致AKI时,在改善尿素氮、肌酐、β2-微球蛋白及肌红蛋白水平和缩短少尿期时间及住院时间方面均明显优于常规治疗[28],对蜂毒素的清除效果更佳;治疗重症蜂蛰伤合并MODS时能够改善患者肝肾功能,提升抗氧化能力,下调血清白介素-6、白介素-10、TNF-α水平,从而抑制患者炎性反应,且不增加并发症[29],有效清除体循环中的毒素及炎症介质,阻断蜂毒素触发的SIRS[24,25]。

3.3 中医研究进展中医根据蜂蛰伤后伤处红肿、痛痒,甚至全身泛红瘙痒剧痛、头晕心悸胸闷及昏仆等症状,认为蜂毒系风火毒邪,证属风火炽盛;治疗当以清热凉血解毒、祛风止痒止痛为主,目前临床报道运用较多的是季德胜蛇药,其主要由七叶一枝花、重楼、蟾蜍皮、蜈蚣、地锦草等多种成分组成,内服具有清热解毒、消肿止痛、止血活血、攻毒通络之功效,外敷有抗感染和改善微循环的作用[8]。

徐成坤[30]报道中西医结合治疗胡蜂蛰伤时运用季德胜蛇药口服及局部外敷,并静滴清开灵注射液可扩张脑血管,减轻脑水肿,改善脑部缺血缺氧状态,同时能促进肝细胞的恢复和再生;而静滴生脉注射液可益气养阴、生津止渴、敛阴固脱,现代研究发现有强心、升压、升高血中糖皮质激素及抗组织胺含量等作用,对过敏性休克有良好的治疗作用。唐杰等[31]报道运用热毒宁注射液治疗蜂蛰伤,能更快改善症状,缩短住院时间,抑制APTT延长,研究认为此疗效与热毒宁注射液主要成分青蒿、金银花、栀子有清热解毒、凉血消肿、疏风止痛的功效直接相关。

文献还显示,季德胜蛇药用于治疗蜂蛰伤,口服时有改善肝肾功能,能较快使白细胞恢复至正常水平的疗效,外敷则具有收敛创面、干燥、抗感染和改善微循环的作用[9,32]。福建黄氏蛇伤流派报道运用特色专科制剂蛇伤胶囊治疗蜂蜇伤时能有效解毒、消肿、止痛、止痒,较快恢复血白细胞至正常,并改善肝功能、降低并发症,避免全身症状的发生[33,34]。另有研究发现,运用三棱针对蜇伤处周围进行密集点刺放血,拔罐10～15 min,可有效地清除患者体内的毒素,缓解疼痛感[35],再配合清热凉血解毒中草药能够改善蜂蛰伤患者心、肾功能,减少并发症的发生[36]。

4 结语

蜂蛰伤严重影响人们的日常生活,研究其发病作用机制及危险因素,对于临床对症处理来说显得尤为重要;在此基础上,还要发挥中西医各自优势,有的放矢,进一步提高疗效,更好地解除患者的痛苦。