宽胸气雾剂干预院前胸闷痛临床疗效及安全性的系统评价和Meta分析

黄满花 吴炎华 刘荃乐 陈百坚 李尊江 丁邦晗

摘要 目的：系統评价宽胸气雾剂干预院前胸闷痛病人的临床疗效和安全性。方法：检索中文数据库［中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、维普（VIP）、中国知网（CNKI）和万方］和英文数据库（the Cochrane Library、EMbase、PubMed、Web of Science）从建库至2022年8月1日发表的宽胸气雾剂治疗胸闷痛的随机对照试验研究（RCT）。主要观察指标包括胸闷痛缓解率、心电图改善率和不良反应发生率。采用RevMan 5.3软件进行偏倚风险评价、Meta分析、敏感性分析和发表偏倚分析。结果：共纳入19项RCT，涉及2 487例病人。Meta分析结果显示，宽胸气雾剂组（试验组）胸闷痛缓解率高于对照组，差异有统计学意义［RR＝1.15，95%CI（1.06，1.25），P＝0.001］；心电图改善率与对照组相比差异无统计学意义［RR＝1.04，95%CI（0.99，1.10），P＝0.14］；应用宽胸气雾剂不良反应发生率较应用硝酸甘油等常规药物低，差异有统计学意义［RR＝0.41，95%CI（0.33，0.52），P＜0.000 01］。纳入的19项研究中仅有2项提及盲法（单盲），纳入文献质量偏低。结论：现有证据表明，宽胸气雾剂能提高胸闷痛缓解率，降低不良反应发生率，但心电图改善不明显。本研究纳入文献的方法学质量相对较低，仍然需要严格的、大样本的随机双盲试验加以验证宽胸气雾剂的临床疗效。

关键词 胸闷痛；宽胸气雾剂；系统评价；Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.006

Meta-analysis and Systematic Evaluation of Kuanxiong Aerosol for the Treatment of Chest Tightness and Pain

HUANG Manhua， WU Yanhua， LIU Quanle， CHEN Baijian， LI Zunjiang， DING Banghan

The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine， Guangdong Provincial Key Laboratory of Research on Emergency in Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510120， Guangdong， China

Corresponding Author   DING Banghan， E-mail： banghanding@139.com

Abstract Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of Kuanxiong Aerosol（KXA） in patients with chest tightness and pain pre-hospital.Methods：The Chinese database［Chinese Biomedical Literature Service System（SinoMed），China National Knowledge Infrastructure（CNKI），China Science and Technology Journal Database（VIP），Wanfang Database］，and English database（PubMed，EMbase，the Cochrane Library，and Web of Science） were searched for identifying randomized controlled trials（RCTs） associated with KXA for the treatment of chest pain from the time of database establishment to 1 August，2022.Primary outcomes included chest pain relief rate，electrocardiogram（ECG） remission rate，and the incidence of adverse reactions.The Meta-analysis，risk of bias evaluation，sensitivity analysis，and publication bias were conducted by RevMan 5.3 software.Results：A total of 19 studies with 2 487 patients were included.The Meta-analysis results showed that the chest tightness and pain relief rate of KXA group was higher than that of control group（RR＝1.15，95%CI 1.06-1.25，P＝0.001）.The ECG remission rate in KXA group was not statistically significant compared with that in the control group（RR＝1.04，95%CI 0.99-1.10，P＝0.14）.The incidence of adverse reactions in KXA group was significantly lower than that of nitroglycerin and other conventional drugs（RR＝0.41，95%CI 0.33-0.52，P＜0.000 01）.But there were 2 studies mentioned the blind method（single blind），indicating a low quality of the included literature.Conclusion：Available evidence indicates that KXA can improve the chest tightness and pain relief rate，reduce the incidence of adverse reactions，but it does not increase the ECG remission rate.The methodology and quality of included RCT in this study were relatively low，therefore，strictly-designed randomized double-blind trials with large-sample are still needed to verify the clinical efficacy of KXA.

Keywords chest tightness and pain; Kuanxiong Aerosol; system evaluation; Meta-analysis

基金项目 广东省中医院院内专项［No.HT2020-0974（KY）］；广东省中医药局科研项目（No.20211162）；白求恩·医学科学研究基金项目（No.AX046DS）

作者单位 广州中医药大学第二附属医院，广东省中医院，广东省中医急症研究重点实验室（广州 510120）

通讯作者 丁邦晗，E-mail：banghanding@139.com

引用信息 黄满花，吴炎华，刘荃乐，等.宽胸气雾剂干预院前胸闷痛临床疗效及安全性的系统评价和Meta分析［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（7）：1196-1203.

胸闷痛是急诊科常见症状之一，因胸闷痛就诊占急诊就诊人数的5%～30%［1-3］；胸闷痛病因复杂多样，临床危险性及其预后迥异，及时诊治意义重大。临床上胸闷痛主要分为心源性胸痛（53.5%）和非心源性胸痛（46.5%）［4］，而心肌梗死和心绞痛是心源性胸痛的关键病因（占70.79%）［5］。目前随着急诊科胸痛中心“绿色通道”的构建和院内医疗救治技术的日益成熟，胸闷痛诊治得到进一步优化。然而院前救治因其对院前胸闷痛早期干预具有积极作用而越来越受到重视，但院前使用安全、有效的药物却寥寥无几。临床上缓解冠心病心绞痛症状的药物主要推荐硝酸甘油类制剂，其在临床使用中仍存在耐药性、不良反应多等问题。相比而言，中医药副作用少，安全性高［6］，临床应用更具优势。

胸闷痛属于中医学“胸痹”的范畴，近年提出的伏毒学说［7］亦证明其病因病机为气血运行受阻，久聚瘀毒，聚而不散，心脉瘀阻，不通则痛，不通又致不荣，发为胸痛，故心脉痹阻是其关键病机。宽胸气雾剂自20世纪七八十年代应用于临床以来，主要用于胸闷痛病人，其临床疗效得到肯定。临床也表明宽胸气雾剂对急诊胸闷痛病人具有良好的效果和安全性，但目前宽胸气雾剂的疗效和安全性仍缺乏现代循证医学的研究方法对其进行系统客观的评估。因此，本研究拟通过系统评价及Meta分析评估宽胸气雾剂缓解胸闷痛的临床疗效及其安全性，为临床研究提供高质量的证据支持，也为宽胸气雾剂治疗胸闷痛病人的疗效提供临床证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

本研究仅纳入临床随机对照试验（randomized clinical trials，RCT），无论是否实施盲法。

1.1.2 研究对象

因“胸痛”“胸闷”症状就诊的病人，基础疾病、合并症等如高血压、高尿酸血症、糖尿病、高脂血症等均不受限制，病人年龄、性别不受限制。

1.1.3 干预措施

对照组病人干预措施主要为舌下含服硝酸甘油片或其他药物以及无干预措施；试验组采用宽胸气雾剂喷雾治疗。

1.1.4 结局指标

1）胸闷痛症状缓解率；2）心电图改善率（心电图改善疗效參考标准［8］明确：心电图恢复至大致正常或正常心电图；ST段降低者，治疗后回升＞0.05 mV；主要导联倒置T波变浅达25%以上或T波由平坦变直立；房室或室内传导阻滞改善）；3）安全性评价：不良反应发生率。

1.1.5 文献排除标准

1）非临床RCT；2）无上述任一结局指标文献；3）数据不完整或缺失；4）会议论文或全文无法获取；5）重复文献或同一研究不同结果文献等。

1.2 文献检索

选择4个英文数据库（PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library）和4个中文数据库［万方、中国知网（CNKI）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）］。由2名研究员独立进行文献检索，检索时间为数据库建库到2022年8月1日，并对纳入文献进行二次文献检索。中文检索主题为宽胸气雾剂、胸痛、胸闷、冠心病、冠状动脉；英文检索主题为：Kuanxiong aerosol，angina pectoris，chest tightness，chest pain，coronary heart disease，coronary artery。

1.3 文献纳入、筛选及数据提取

由2名研究员根据文章的标题和摘要初筛文献，然后通过软件进行去重，随后根据全文严格筛选合格的文献。另2名研究员独立提取文献的研究数据，提取数据包括文献特征（标题、发表年份和作者、样本量）、研究对象特点（性别、年龄）、干预措施、结局指标、不良反应报告、文献来源等。有任何分歧则经讨论解决或由第3方裁定。

1.4 纳入文献的方法学质量评价

纳入文献的方法学质量评价由2名研究员根据Cochrane系统评价手册中偏倚风险评估方法独立进行评价。主要从随机分配的方法、分配隐藏实施与否、盲法实施与否、是否有缺失的数据、是否选择性报告结果以及是否存在其他偏倚6个方面进行评估，质量评估被判断为“高”“低”或“不明确”的偏倚风险。任何分歧均以协商方式处理。

1.5 统计学处理

使用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。连续性变量使用平均偏差 （MD）或标准化均方差（SMD）和 95%置信区间（CI）描述，二分类变量使用相对风险（RR）和95%CI描述。通过χ2检验的P值和I2值来评价研究结果的异质性。异质性低（P≥0.05，I2≤50%）选择固定效应模型，异质性高（P＜0.05，I2＞50%）则使用随机效应模型进行Meta分析，并对研究结果进行谨慎的解释。由其他原因引起无法对纳入的数据进行效应性分析时，则采用描述性分析。最后，通过敏感性分析、Egger′s、Begg′s检验以及漏斗图分析研究结果的异质性和发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果

本研究初步检索到相关文献138篇，去重和排除不符合纳入与排除标准的文献后，最终纳入19篇文献［9-27］，均为中文文献。文献检索流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入19篇文献，涉及2 487例病人，其中，试验组1 250例，对照组1 237例。对照组中，1项研究［23］为单硝酸异山梨酯口服，1项研究［18］为硝酸异山梨酯（消心痛）口服，2项研究［10，24］为空白对照，1项研究［25］以安慰剂为对照，其余研究均为硝酸甘油制剂。13项研究［9-14，16-17，19-22，26］均报道了胸闷痛症状缓解率以及心电图改善率，4项研究［15，18，25，27］仅报道胸闷痛症状缓解率，2项研究［23-24］仅报道了心电图改善率。详见表1。

2.3 纳入研究质量评价

纳入的19篇文献均提及了随机分配，其中，8篇文献［10-11，13，16，21，23-24，27］采用随机数字表法，1篇文献［9］采用随机号码法分组，1篇文献［26］采用随机抽样法分组。2篇文献［9-10］提及盲法，均为单盲措施，其余均未提及盲法。纳入的文献均未叙述分配隐藏方案。5篇文献［11，13，15-16，26］报道了退出及失访等剔除病例，涉及21例病人；纳入文献结果数据完整且没有选择性发表结果，文献质量评价结果见圖2、图3。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 胸闷痛症状缓解率

17项研究［9-22，25-27］报道了胸闷痛缓解情况，涉及2 487例病人，其中，试验组1 254例，对照组1 233例。因各研究之间异质性较大（P＜0.000 01，I2＝82%），采用随机效应模型进行效应量合并分析。Meta分析结果显示，两组胸闷痛症状缓解率差异有统计学意义［RR＝1.15，95%CI（1.06，1.25），P＝0.001］，详见图4。提示与硝酸甘油及常规药物处理方案对比，宽胸气雾剂能提高胸闷痛症状缓解率。为进一步探索异质性的来源，敏感性分析显示，异质性可能来源于方金燕等［14］及李立志等［9］2项研究。详见图5。剔除2篇文献后，各研究的异质性降低为65%。由表1可见，该2篇文献每组的样本量均＞200例，与其他研究相差较大，可能是引起异质性较大的原因。

2.4.2 心电图改善率

15项研究［9-14，16-17，19-24，26］报道了心电图改善率，涉及1 904例病人，其中，试验组953例，对照组951例。因各研究之间异质性较小（P＝0.90，I2＝0%），Meta分析采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组治疗后心电图改善率差异无统计学意义［RR＝1.04，95%CI（0.99，1.10），P＝0.14］，详见图6。提示与硝酸甘油等常规药物对比，宽胸气雾剂并没有提高心电图改善率。

2.4.3 不良反应

12项研究［9，11-12，15，17-18，20-23，26-27］报道了不良反应发生率，涉及1 608例病人，其中，试验组不良反应83例，对照组不良反应195例，不良反应主要有头晕、恶心呕吐、心悸等，均预后良好。因12项研究之间异质性可接受（P＝0.59，I2＝0%），Meta分析采用固定效应模型，结果显示，两组治疗后不良反应发生率比较差异有统计学意义［RR＝0.41，95%CI（0.33，0.52），P＜0.000 01］，详见图7。提示胸闷痛病人使用宽胸气雾剂不良反应发生率较硝酸甘油等常规药物低。

2.5 发表偏倚

胸闷痛缓解率和心电图改善率的漏斗图显示，各研究相对对称分布在效应点估计效应值范围内，提示各项研究在漏斗图中的分布大致对称，

提示存在发表偏倚的可能性较小。Egger′s和Begg′s检验显示，主要结局指标中的各项研究也不存在发表偏倚。详见图8、图9、表2。

3 讨 论

宽胸气雾剂组成包括高良姜油、细辛油、荜茇油、檀香油、冰片等，源自于古方哭来笑去散和“芳香温通”理论，由名老中医郭士魁及陈可冀院士结合现代气雾剂技术研究而成，具有辛温通阳、理气止痛的功效，文献研究显示，其各组分对痛性疾病有较强药效作用［28］，然而宽胸气雾剂的临床疗效仍缺乏系统的评价加以证实［29］。

目前，临床研究表明宽胸气雾剂能改善冠状动脉血流［25］，提高心排血量，缩短左室射血时间，从而即时改善心绞痛症状［30］。宽胸气雾剂还具有降低血浆D-二聚体和氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平的作用［31］，改善呼吸熵、无氧阈代谢当量、运动时心排血量，促进血氧结合，增强病人的心脏功能及运动储备能力［32］，宽胸气雾剂的5味组成药常被用来治疗心脑血管疾病，其单味药的研究均被证明具有增加冠状动脉血流量，使冠状窦血流量回升，减慢心率和降低心肌耗氧量［33］，抗急性心肌缺血［34］和增强心肌的收缩能力［35-37］，改善心功能，降低血脂和防治动脉粥样硬化［38］，抑制炎性因子表达及镇痛［39］等作用，此外，还可通过舒张冠状动脉起到降血压的作用［40］。本研究发现宽胸气雾剂可以改善病人的胸闷痛症状，并且还能降低不良反应发生率，与文献研究结果一致。

宽胸气雾剂以芳香温通药物为主要组成，研究报道，芳香温通类中草药包含类似异丙肾上腺素等药物的生物活性成分，因此，具有调节心肌电生理的作用［41］。中药及其复方具有多成分、多靶点、协同作用等特点［42］。吴碧寒等［43］运用网络药理学分析法发现宽胸气雾剂各组分对痛性疾病有较强药效作用，可以调节心肌细胞的一氧化氮生物合成过程，增强细胞对机械刺激和对缺氧的反应及细胞对钙离子、钠离子的反应，而一氧化氮的合成过程、对心肌细胞的机械刺激以及对心肌细胞钠钙离子的调节均与心肌电生理的正调节有关，但本次研究发现，宽胸气雾剂对心电图的改善率与硝酸甘油具有类似的疗效。

本研究的局限性主要包括：1）纳入文献的研究方法学质量较低。本研究纳入的19项研究质量存在一定局限性，其随机分组中，1项研究采用随机号码法分组，8项研究采用随机数字表法，1项研究采用随机抽样法分组，剩余9项研究未明确标识随机方式。仅有2项研究提及盲法的实施，且均为单盲措施。2）宽胸气雾剂在日韩以及东南亚等地区使用较普遍，而本研究仅纳入英文和中文文献，不包括日文、韩文等其他语言发表的文献，因此，可能存在一定的纳入偏倚。3）本研究纳入的RCT样本量相对较小，总样本量也相对不足，降低了本研究的精确性。4）发表偏倚分析显示漏斗图未完全对称，不能排除存在发表偏倚的可能性，可能由于未纳入阴性结果文献或未发表的文献，降低了Meta分析结果的证据力度。以上局限性一定程度上降低了本研究结果的可靠性和稳健性，因此，需要谨慎地总结和解释结果的适用性、可靠性以及临床的推广性［44-45］。

综上所述，现有证据表明，宽胸气雾剂较硝酸甘油等药物能有效提高胸闷痛症状短期缓解疗效，但在改善心电图方面，与硝酸甘油等药物治疗疗效相当。值得注意的是，宽胸气雾剂可以明显降低不良反应发生率。然而，基于目前的临床证据，因纳入文献质量相对低，仍需要设计严谨的、多中心、高质量的、大样本随机双盲的对照试验，以便对宽胸气雾剂缓解胸闷痛的临床疗效和安全性进行更加准确的评价。

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（收稿日期：2023-06-04）

（本文编辑王丽）