替罗非班对心脏瓣膜置换术患者凝血纤溶系统的影响研究

王亚楠 王恒 王瑞娟 郑晓娜 朱欢欢

（河南省郑州市中心医院 郑州45000）

心脏瓣膜病是一种因心脏瓣膜狭窄或关闭不全所致的心脏疾病，一般是因先天性心脏发育异常或风湿性心脏病引起，目前临床认为，此病发病与炎症、黏液性病变、退行性病变及先天性心脏畸形等因素密切相关。因心脏负荷过重，此类患者临床多存在心慌、气短及疲倦表现，部分严重者还可能出现活动耐量降低，及夜间呼吸不畅或难以平卧[1～2]。人工瓣膜置换术为治疗心脏瓣膜病的重要措施，但术中瓣膜类型选择是影响手术疗效及患者预后的重要因素。体外循环为心脏瓣膜置换术的重要辅助措施，但在实施体外循环后机体凝血、纤溶系统均会出现一定变化，当心脏恢复正常泵血时，此类患者心肌组织也极易出现缺血再灌注损伤[3]。对心脏瓣膜置换术患者实施积极抗凝管理对降低手术风险有重要意义。目前临床主要将华法林作为心脏手术患者的常用抗凝药，此药抗凝作用强，但用药期间需密切监测患者凝血功能[4]。替罗非班为一种非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂，可通过竞争性抑制血小板活性而改善凝血功能，此药已在多种心脑血管病患者的围手术期抗凝治疗中得到广泛应用。本研究旨在观察替罗非班对心脏瓣膜置换术患者凝血纤溶系统的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021 年1 月至2023 年5 月郑州市中心医院接诊的115 例心脏瓣膜病患者为研究对象，基于随机对照原则将其分为手术组（57 例）和联合组（58 例）。手术组男女例数分别为30/27；年龄58～72 岁，平均（65.22±5.17）岁；美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅱ级32 例，Ⅲ级25 例；二尖瓣关闭不全37 例，二尖瓣合并主动脉瓣病变20 例。联合组男女例数分别为33/25；年龄60～70岁，平均（66.13±5.22）岁；NYHA 心功能分级Ⅱ级34 例，Ⅲ级24 例；二尖瓣关闭不全35 例，二尖瓣合并主动脉瓣病变23 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已获医院医学伦理委员会审核批准[编号：（2020）DXC-A-0214]。纳入标准：均诊断为心脏瓣膜病[7]；均符合心脏瓣膜置换术治疗指征且自愿接受手术治疗；符合NYHA 心功能分级Ⅱ级、Ⅲ级标准[8]；告知患者本研究目的与内容，签署知情同意书。排除标准：伴恶性肿瘤者；伴有感染性症状或免疫功能异常者；伴有严重出血风险或凝血功能异常者；合并精神疾病或认知功能障碍者。

1.2 治疗方法 手术组实施体外循环心脏瓣膜置换术治疗，具体如下：予以常规气管插管全麻后在胸骨正中处作手术切口，分离下腔静脉、右下肺静脉、右上肺静脉、右肺动脉间组织，使右肺静脉充分显露，予以全身肝素化处理后，给患者建立体外循环，移除病变瓣膜并置入人工瓣膜后，常规止血，闭合胸腔闭合；针对有血栓形成的患者，术中需在心脏停搏后先进行取栓治疗；针对二尖瓣关闭不全者，需待心脏复跳后实施二尖瓣成形术治疗，并在心脏表面缝置临时起搏器。术后第2 天开始抗凝治疗，予以华法林钠片（国药准字H37021314）口服，每次3 mg，每日服药1 次。定期监测国际标准化比值（INR），依据监测结果，按每次0.75 mg 调整服药剂量，用药期间需将INR 值维持在2～3[9]，使用生物瓣膜者术后需进行3～6 个月的抗凝治疗，使用机械瓣膜者需终身进行抗凝治疗。联合组采用替罗非班配合治疗：术前12 h 按10 μg/kg 负荷剂量静脉注射盐酸替罗非班注射液（国药准字H20090328），3 min 内注射完毕，手术开始后按0.15 μg/（k·min）速率持续经静脉泵入替罗非班至术后24 h，其余治疗方法同手术组。

1.3 观察指标（1）比较两组血小板功能：采用INNOVANCE PFA-200 型血小板功能分析仪（国械注进20142225666）检测血小板聚集率（PAgT）、血小板黏附率（PAdT），治疗后PAgT、PAdT 越低越好。（2）比较两组凝血功能：采集外周静脉血2 ml，经离心获取血清样本，经酶联生物酶联免疫法检测活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）。（3）比较两组纤溶系统功能：采集外周静脉血2 ml，经离心获取血清样本，经酶联生物酶联免疫法检测D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（FIB）和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）。（4）比较两组炎症介质水平：采集外周静脉血2 ml，经酶联生物酶联免疫法检测白细胞介素-6（IL-6）、C 反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。（5）比较两组不良事件发生情况：如消化道出血、脑出血、肺栓塞、心肌梗死等。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件分析处理数据，计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血小板功能比较 两组治疗前血小板功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后血小板功能均有上升，但联合组治疗后PAgT、PAdT均低于手术组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血小板功能比较（%，）

表1 两组血小板功能比较（%，）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.2 两组凝血功能比较 两组治疗前凝血功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后APTT、PT、TT 均有下降，但联合组高于手术组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组凝血功能比较（s，）

表2 两组凝血功能比较（s，）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.3 两组纤溶系统功能比较 两组治疗后纤溶系统功能相关指标均有上升，但联合组的D-D、FIB、PAI-1 均低于手术组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组纤溶系统功能比较（）

表3 两组纤溶系统功能比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.4 两组炎症介质水平比较 两组治疗前炎症介质水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后炎症介质水平均有上升，但联合组IL-6、CRP、TNF-α 均低于手术组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组炎症介质水平比较（）

表4 两组炎症介质水平比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.5 两组不良事件发生情况比较 联合组不良事件发生率低于手术组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组不良事件发生情况比较[例（%）]

3 讨论

心脏瓣膜置换术为治疗心脏瓣膜病的常见术式，因心脏负荷过大、心输出量降低，此类患者大多存在不同程度的心功能障碍，且由于心脏生理功能特殊，在心脏瓣膜置换术中常需为患者建立体外循环以暂时替代心脏泵血功能[10]。但实践表明，建立体外循环后，心脏瓣膜病患者凝血、纤溶系统均会受到一定程度的损伤，凝血时间缩短，纤溶系统功能亢进，增加患者术后血栓形成风险，当体外循环停止、心脏恢复正常泵血后，患者发生心肌缺血再灌注损伤的风险也会明显升高，因此在心脏瓣膜置换术患者围手术期实施积极抗凝管理至关重要[11～12]。华法林为临床常见口服抗凝药，通过拮抗维生素K 而影响肝脏细胞凝血因子合成，起效迅速且作用时间长，但代谢率较低[13]。为降低患者出血风险，临床常需在用药期间对患者凝血功能进行持续动态监测[14]。

本研究结果显示，两组患者建立体外循环后均伴有不同程度的血小板活化表现，但联合组治疗后PAgT、PAdT 均低于手术组，提示替罗非班对抑制血小板活性具有一定的临床优势。体外循环会破坏血小板形态并减少血小板数量，使血小板大量黏附、集聚，出现血小板功能亢进表现。血小板活化后可进一步延长凝血时间、并激活纤溶系统功能，多数患者经体外循环心脏瓣膜置换术治疗后面临较高血栓形成风险[15～16]。替罗非班为一种可直接作用于血小板最终活化环节的血小板受体拮抗剂，对GPⅡb/Ⅲa 受体具有显著抑制作用，可特异性作用于该受体，阻断血小板聚集、黏附过程，对抑制血栓形成，延长凝血时间均有积极作用[17]。本研究结果显示，两组治疗后凝血时间均下降，纤溶系统功能相关指标均上升，但联合组治疗后凝血时间短于手术组，D-D、FIB、PAI-1 指标水平均低于手术组。

术后感染为心脏瓣膜置换术患者常见并发症，与机体炎症活化密切相关，除积极纠正患者围手术期凝血、纤溶系统功能，积极抗感染也是改善患者预后的重要手段[18]。替罗非班能对血小板糖蛋白表面受体产生一定的拮抗效果，抑制血小板交联反应，可降低其富集风险。替罗非班还可参与血小板膜内三磷酸腺苷（ATP）能量代谢过程，降低ATP 利用率，有效阻滞血小板被异常激活，减轻血管内皮细胞损伤。降低内皮细胞下血小板沉积量也能有效避免组织损伤，避免因细胞裂解诱导的炎症细胞因子富集或释放[19～20]。本研究结果显示，联合组治疗后各炎症介质水平均低于手术组，提示替罗非班在产生显著抗凝效果同时，还具有一定的抗炎作用。与张宁等[21]研究结果一致。本研究结果还显示，联合组出血性、栓塞性不良事件发生率均低于手术组，提示与传统抗凝药物相比，替罗非班还可降低心脏手术患者不良事件的发生风险。综上所述，替罗非班辅助能有效抑制心脏瓣膜置换术患者血小板活性，改善凝血、纤溶系统功能，减轻炎症反应，降低体外循环下心脏瓣膜置换术患者术后不良事件发生风险。