痛风性关节炎免疫学发病机制的研究进展

姚欢 邱明山 李依寒 陈进春

【摘 要】 随着免疫学研究的深入，免疫炎症反应在痛风性关节炎发病过程中的重要作用得到重视。研究显示，尿酸盐晶体可通过中性粒细胞、单核/巨噬细胞、NK细胞、肥大细胞等固有免疫细胞表面的模式识别受体识别病原相关分子模式和损伤相关分子模式，激活固有免疫应答。此外，尿酸盐晶体参与的T细胞亚群比例失衡、特定细胞因子的异常表达、B细胞介导的异常体液免疫应答，在本病的发展中也起着关键作用。综述固有免疫和适应性免疫应答在痛风性关节炎发病机制中的作用，旨在为进一步研究提供参考。

【关键词】 痛风性关节炎；免疫细胞；体液免疫；细胞免疫；免疫球蛋白；研究进展；综述

痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）是由尿酸代谢紊乱导致高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）及尿酸盐晶体（monosodium urate crystals，MSU）堆积在关节和周围组织而引起的炎症性关节炎，与饮食习惯、环境、遗传等因素相关。GA发病率逐年上升，有研究统计全球发病率为0.1%～10.0%［1］，

杨丽华等［2］统计发现，我国GA患病率为0.03%～10.47%，且不同地域、性别等存在明显差异。GA临床表现为受累关节或组织红肿疼痛，若失于规律诊疗，日久不愈可致关节畸形，甚至累及肾脏，引发心脑血管疾病等。

“代谢-免疫-炎症”中各分子相互影响导致痛风发作及疾病发展，故GA也开始被定义为自身免疫性炎性疾病。研究认为，尿酸可作为参与免疫系统细胞损伤的病理生理因素，当尿酸聚集在关节或其他组织中形成MSU时可募集大量中性粒细胞进入局部组织，并刺激产生多种炎症因子，有助于触发固有免疫及适应性免疫应答［3］。固有免疫及适应性免疫应答相互配合在GA发病与自我缓解过程中发挥作用，同时肠道菌群、骨代谢异常等因素也参与本病的发生［4］。本文对GA发病的免疫学机制进行综述，以期为进一步临床研究提供参考。

1 固有免疫在GA发病中的作用

固有免疫反应是机体抵御病原体侵袭的第一道防线，固有免疫细胞的浸润驱动最初的炎症。MSU可通过中性粒细胞（PMN）、单核/巨噬细胞、NK细胞、肥大细胞等固有免疫细胞表面的模式识别受体（PPR）识别病原相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP），激活固有免疫应答［5］。

1.1 固有免疫细胞在GA发病中的作用

1.1.1 中性粒细胞 因受影响区域的快速积累和激活，PMN被认为是产生急性剧烈炎症的主要参与者之一。GA急性诱发时，沉积的MSU可诱导PMN至关节局部并激活NOD样受体家族3（NLRP3）炎性小体，从而产生白细胞介素（IL）-1β，也可使核转录因子-κB（NF-κB）过度激活而生成大量IL-6等，这些细胞因子协同作用，促进PMN与血管内皮细胞间的黏附［6］；此外，PMN被破坏时还可在局部释放蛋白酶造成组织损伤，加重关节炎症反应。GA发生、发展与PMN经历中性粒细胞胞外陷阱（NETs）过程亦密切相关［7］。JEONG等［8］研究发现，MSU诱导的NETs可以聚集抗炎反应，而聚集的NETs能通过降解IL-1β和IL-6抑制炎症反应，表明PMN和NETs在GA的发展和缓解起重要作用。

1.1.2 单核/巨噬细胞 尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，可作为DAMP刺激组织驻留的巨噬细胞产生驱动炎症反应的促炎介质。MSU可诱导巨噬细胞发生氧化应激，促进趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1等的表达，促进单核细胞进入滑膜组织参与GA急性发作［9］；巨噬细胞受MSU刺激后产生转化生长因子-β（TGF-β），抑制NF-κB、NLRP3炎性小体通路，上调抗炎细胞因子IL-10表达，减少促炎细胞因子IL-1β分泌而诱导炎症消退，这可能是GA急性发作與自我缓解的机制之一［10］。XU等［11］通过动物实验研究证实，天然促肾上腺皮质激素可通过下调MSU刺激巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β等促炎因子和黄嘌呤脱氢酶的表达，及促进M2巨噬细胞的极化缓解急性痛风小鼠关节炎症。

1.1.3 肥大细胞 肥大细胞是炎症过程中早期出现的细胞，经过抗原的刺激会在肥大细胞膜上出现抗原-抗体反应。肥大细胞在C5a、C3a、IL-1的作用下释放组胺、白三烯等炎症介质，从而活化PMN，导致炎症反应和组织损伤，通过控制炎症细胞凋亡促进炎症反应的持续［12］。REBER等［13］研究表明，肥大细胞可以增强注射MSU晶体后小鼠的急性组织肿胀，其中肥大细胞产生的IL-1β在其早期阶段起重要作用；且在痛风急性发作的滑液中发现了类胰蛋白酶和组胺，这些肥大细胞相关介质平素储存在肥大细胞颗粒中，在肥大细胞被激活时释放；此外，选择性消耗滑液中的肥大细胞可减少MSU诱导的关节急性炎症，这些结果表明，肥大细胞激活发生在GA急性发作期。

1.1.4 NK细胞 有研究发现，GA患者血清中的NK细胞显著减少，表明其参与GA发病的免疫反应［14］。高立超［15］研究证实，血尿酸升高及MSU刺激可引起NK细胞亚群、受体的表达异常，急性期GA患者外周血中的NK细胞数量减少，考虑与MSU刺激产生的促炎细胞因子IL-6水平的升高有关。NK细胞还会分泌IL-10等抗炎细胞因子，以减少过度的炎症反应。NK细胞在增强或减弱GA炎症方面的作用或与固有免疫细胞间的相互作用有关，巨噬细胞释放的IL-12、IL-18也可以促进NK细胞活化，NK细胞分泌的γ干扰素也可促进巨噬细胞活化，还可分泌抗炎细胞因子IL-10等控制炎症反应。有研究证实，CD4+ iNKT细胞可迁移至炎症部位控制GA发展，还可通过促进脂肪组织中M2型巨噬细胞的极化，控制MSU诱导的炎症［16］。

1.2 固有免疫分子在GA发病中的作用

1.2.1 细胞因子 MSU晶体通过刺激炎性细胞因子的产生引起炎症。MSU可被Toll受体（TLRs）识别，激活的TLRs可活化IL-1受体等，激活核转录因子，启动IL-1β等基因的表达，产生大量与免疫炎症有关的IL-1β、TNF-α等炎性细胞因子，激活相关免疫信号通路，诱导炎症浸润并驱动GA炎症的持续性。TLR2/TLR4介导的NF-κB信号转导通路调控炎症因子IL-1β的产生是GA炎症发生、发展的重要机制，抑制IL-1可改善GA的炎症反应及控制尿酸浓度［17-20］。IL-6通过JAK/STAT信号通路参与MSU诱导的NLRP3炎症小体的激活，并随后由固有免疫细胞产生IL-1；此外，ATP激活其受体P2X7R，导致细胞去极后亦可激活NLRP3信号通路，NLRP3促进趋化因子及多种促炎细胞因子的成熟，均在GA的炎症诱导中发挥重要作用［21-23］。王思齐等［24］分析急性GA患者炎症因子与疼痛的相关性发现，血清IL-1β、IL-6等水平与患者的疼痛程度有较好的相关性，临床可结合上述指标判断GA的病情程度。

1.2.2 补体成分 补体系统缺失可降低痛风性炎症反应，因此，补体系统亦是痛风的一个重要因子。有研究发现，MSU表面包被着补体成分，能够激活补体活化的经典途径和旁路途径。CHERIAN等［25］在痛风性晶体表面发现补体C3的存在，证实了MSU可致补体C3激活。宣小芳等［26］研究发现，补体C3与骨形成标志物P1NP呈负相关，补体C3或通过抑制成骨细胞活性，影响正常骨代谢等过程参与GA患者的骨关节损害。有研究发现，补体C3、C4水平的升高与尿酸及炎症指标存在直接联系，经过治疗后，可降低患者机体免疫水平及尿酸的生成，促进尿酸排泄［27］。在缺乏补体C6成分的小鼠中发现MSU诱发痛风的发病程度明显下降，表明补体系统在GA的发病中起重要作用。

2 适应性免疫在GA发病中的作用

固有免疫与GA早期的炎症诱导及启动密切相关，近期研究证实，T细胞介导的细胞免疫与B细胞介导的体液免疫与GA的病程发展亦密切相关。

2.1 细胞免疫应答在GA发病中的作用 T细胞的正常功能可维持机体的免疫平衡，其异常功能通常与自身免疫攻击有关。有研究表明，GA中存在几个T细胞亚群及其特征性细胞因子的异常表达，目前研究已证实，Th17/Treg比例在GA的发生发展中发挥重要作用［28］。DAI等［29］研究发现，GA模型大鼠Th17/Treg比值的最低水平与踝关节肿胀最严重的时间一致，可能与血液循环中的IL-6、IL-1β等促炎细胞因子影响Treg及Th17的分化有关。血清Treg的降低与TGF-β1的下降平行，TGF-β1可阻止招募白细胞和释放炎症细胞因子，与GA的缓解有关。Th17细胞的特征为IL-17细胞因子的产生，IL-17可间接促进PMN募集；Th17细胞分泌的TNF-α和GM-CSF也有助于PMN的募集、活化，共同介导炎症反应［30］。有动物研究发现，半糖凝集素-9通过在炎症部位维持局部抗炎Treg种群，同时消除MSU诱导的Th17数量增加，从而保持Th17/Treg平衡，在调节与GA相关的急性炎症和消退方面起重要作用［31］。LUO等［32］首次提出外周Th22细胞和血清IL-22在急性GA患者中显著上调，但在痛风中的作用尚未明确，需进一步研究阐明。

2.2 体液免疫应答在GA发病中的作用 在MSU诱导的GA发病机制中，B细胞并不直接与MSU相互作用，而是通过免疫球蛋白与MSU结合发挥免疫效应。KANEVETS等［33］研究表明，从注射MSU小鼠收集的血清中含有与MSU结合的抗体，85%的结合抗体是IgM抗体，14%是IgG抗体。炎症早期，MSU与IgG Fab片段结合成IgG-MSU复合物后可被白细胞及吞噬细胞的IgG Fc受体识别并吞噬，且IgG可增强吞噬作用、促进释放溶酶体酶，加重炎症反应。B细胞产生的IgM抗体在体外可显著促进尿酸沉淀形成炎症晶体。CHHANA等［34］证实，MSU晶体沉淀需要完整的IgM结构。IgM复合物可触发补体结合，补体固定过程中释放过敏毒素，加重炎症反应［35］。IgA参与痛风发病的关节内部炎性反应，与病原菌特异性结合加重疾病进展。此外，免疫球蛋白水平的升高促进细胞膜上的抗原-抗体反应，导致一系列的炎症变化，如细胞聚集和毛细血管壁渗透性增加，加剧病情进展［36］。

3 小 结

GA是由嘌呤代谢紊乱导致MSU沉积引起的常见关节病，其发病与HUA密切相关。但GA的发生机制复杂，临床中许多HUA患者终身不发展为GA，一些GA患者发作时血尿酸水平正常，故HUA与GA之间存在相应的免疫桥梁。既往研究已证实，MSU通过不同途径刺激免疫细胞分泌IL-1β参与GA发病，主要涉及与炎症有关的NLPR3炎症因子和TLR2/TLR4介导的NF-κB信号通路。近年研究发现，T细胞亚群的异常表达及关节滑膜炎症的免疫微环境在GA的发生、发展中亦扮演重要角色，它们通过多种炎症因子、信号通路及与免疫细胞间的相互作用参与其中。但以MSU为刺激信号诱导炎症反应不能完全解释临床仅部分HUA患者会发展为GA的现象，打破局部免疫微环境的平衡诱发GA的因素亦待进一步研究，这些问题的明确将为GA的预防和治疗提供新的切入点。

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收稿日期：2023-10-25；修回日期：2023-12-18