类风湿关节炎合并焦虑抑郁患者中医证型分布及与凝血指标相关性分析

赵会 赵鸿芳 王淼 朱艳

【摘 要】目的：探討类风湿关节炎（RA）合并焦虑抑郁患者中医证型分布特点，并分析其与凝血指标的相关性。方法：筛选100例RA并焦虑抑郁患者，比较各证型一般资料、焦虑抑郁评分（SAS、SDS评分）、炎症指标［红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）］、DAS28评分、凝血指标［血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（DD）、纤维蛋白原降解产物（FDP）］，Pearson相关分析SAS、SDS评分与凝血指标的相关性。结果：①不同焦虑抑郁程度分级上，轻度焦虑抑郁以湿热痹阻证、痰瘀痹阻证为主，中度至重度皆以肝肾亏虚证为主。②4种证型中，痰瘀痹阻证PLT水平高于寒湿痹阻证、湿热痹阻证（P < 0.05）；湿热痹阻证、肝肾亏虚证PT高于痰瘀痹阻证（P < 0.05）。③相关性分析发现，湿热痹阻证SAS、SDS评分与FDP呈正相关，与PT、APTT、TT呈负相关。寒湿痹阻证SAS评分与DD呈正相关，SDS评分与PLT呈正相关。痰瘀痹阻证SAS评分与DD呈正相关。肝肾亏虚证SAS评分与PLT呈正相关，与PT、APTT呈负相关；SDS评分与PLT、FIB、DD呈正相关，与PT呈负相关。结论：类风湿关节炎合并焦虑抑郁患者凝血指标水平与其不同中医证型有关，临床应在辨证论治的基础上配合活血化瘀法。

【关键词】 类风湿关节炎；焦虑抑郁；凝血指标；中医证型；相关性分析

Analysis of the Correlation Between Distribution of TCM Syndrome Types and Coagulation Indicators in Patients with Rheumatoid Arthritis Combined with Anxiety and Depression

ZHAO Hui，ZHAO Hong-fang，WANG Miao，ZHU Yan

【ABSTRACT】Objective：To explore the distribution characteristics of traditional Chinese medicine（TCM）syndrome types in patients with rheumatoid arthritis（RA）combined with anxiety and depression，and analyze their correlation with coagulation indicators.Methods：One hundred RA patients with anxiety and depression were screened，and the general information，anxiety and depression scores（SAS，SDS），inflammatory indicators（ESR，CRP），DAS28，the levels of coagulation indicators（PLT，PT，INR，APTT，TT，FIB，DD，FDP）of each group were compared.Pearson was used to analyze the correlation between SAS，SDS，and coagulation indicators.Results：①According to the levels of anxiety and depression，the mild anxiety and depression were mainly characterized by damp heat obstruction syndrome and phlegm stasis obstruction syndrome;the moderate and severe characterized by liver and kidney deficiency syndrome.②Among the four syndrome types，the PLT level of phlegm stasis obstruction syndrome was higher than that of cold dampness obstruction syndrome and damp heat obstruction syndrome

（P < 0.05）;the PT of damp heat obstruction syndrome and liver kidney deficiency syndrome was higher than that of phlegm stasis obstruction syndrome（P < 0.05）.③Correlation analysis found that in damp heat obstruction syndrome，SAS and SDS score were positively correlated with FDP and negatively correlated with PT，APTT，and TT;in cold dampness obstruction syndrome，SAS score was positively correlated with DD，while SDS score was positively correlated with PLT;in phlegm stasis obstruction syndrome，there is a positive correlation between SAS score and DD;in liver and kidney deficiency syndrome，SAS score is positively correlated with PLT and negatively correlated with PT and APTT，and SDS score is positively correlated with PLT，FIB，DD and negatively correlated with PT.Conclusion：The coagulation index levels in patients with rheumatoid arthritis combined with anxiety and depression are related to different TCM syndrome types.Clinical practice should be combined with the method of promoting blood circulation and removing stasis based on syndrome differentiation and treatment.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;anxiety and depression;coagulation indicators;TCM syndrome types;correlation analysis

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的病理特征为多种炎性细胞浸润于滑膜组织中，引起关节疼痛、强直及功能障碍，严重损害患者生理和心理健康发展［1］。多项研究表明，焦虑、抑郁等负面情绪可诱导RA关节炎症进行性加重，参与RA疾病进程［2-4］。长期暴露于疼痛、免疫紊乱及RA炎症状态可介导下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、交感神经系统的功能障碍，从而驱动焦虑抑郁的发生［5］。数据显示，RA的焦虑抑郁率为40％～70％，且随着社会压力增大每年呈递增趋势［6］。由此可见，焦虑抑郁的针对性干预对RA防治极为重要。

RA合并焦虑抑郁可归属为中医学“郁痹共病”范畴，“痹者，闭也”“痹久必有瘀血”。瘀血作为RA合并焦虑抑郁的重要病理因素和致病产物，贯穿于痹证全过程［7］。随着瘀证的逐渐进展，机体渐衰，正气不足易出现肝肾亏虚证。此外，瘀血内积亦是郁证发病之关键，王清任首次提出的“血瘀致郁论”学说，开创了活血化瘀法治疗郁证之先河。后世医家将其所创血府逐瘀汤用于治疗郁证，疗效显著［8-9］。基于此，本研究以中医证型为着力点，探究RA合并焦虑抑郁中医证型与凝血指标的相关性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月至2022年12月于安徽中医药大学第二附属医院治疗的RA合并焦虑抑郁患者100例，男23例，女77例。在2位副主任及以上中医师协助下，按照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［10］完成RA辨证分型。本研究已通过安徽中医药大学第二附属医院伦理委员会（审批号2022-zjks-36）审查批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 RA诊断标准 按照2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）发布的RA分类标准［11］。

1.2.2 焦虑抑郁诊断标准 采用焦虑自评量表（SAS）和抑郁自评量表（SDS）［12］评估患者焦虑抑郁状态，评分标准为正常（SAS、SDS < 50分）、轻度（50分≤SAS、SDS < 60分）、中度（60分≤SAS、SDS < 70分）、重度（SAS、SDS≥70分）。

1.3 纳入标准 ①符合RA和焦虑抑郁诊断标准；②年龄≥18岁；③无理解障碍，能正确沟通交流。

1.4 排除标准 ①合并其他风湿病、血液系统疾病、传染性疾病及细菌感染者；②合并有重大疾病或恶性肿瘤者；③其他严重精神疾病继发的焦虑抑郁患者；④已服用抗焦虑抑郁药物者。

1.5 观察指标 患者入院后首次空腹测量指标。①凝血指标：血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（DD）、纤维蛋白原降解产物（FDP）。②免疫炎症指标：红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）。

患者病情评价：采用DAS28评分对患者病情进行评估［13］。①高疾病活动度，DAS28评分 > 5.1分；②中疾病活动度，3.2分 < DAS28评分≤ 5.1分；③低疾病活动度，DAS28评分≤3.2分。

1.6 统计学方法 采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布以表示，方差齐采用F检验；不符合正态分布以中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，采用非参数检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2或Fisher检验；各证型SAS、SDS评分与其他实验室指标间相关性采用Pearson相关性分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 RA合并焦虑抑郁患者一般情况比较 100例RA合并焦虑抑郁患者中，湿热痹阻证39例（39.00%），寒湿痹阻证15例（15.00%），痰瘀痹阻证22例（22.00%），肝肾亏虚证24例（24.00%）。焦虑抑郁在各证型中的发生率以湿热痹阻证最高，痰瘀痹阻证、肝肾亏虚证次之，寒湿痹阻证最低。χ2检验、Fisher确切概率法或Kruskal-Wallis H检验结果显示，各证型平均年龄、性别、病程、疾病活动度分布比较，差异无统计学意义

（P > 0.05），仅在年龄段分布上差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 不同证型RA患者焦虑抑郁评分、程度分布情况比较 研究结果显示，各证型中SAS评分：肝肾亏虚证 > 湿热痹阻证 > 痰瘀痹阻证 > 寒湿痹阻证。SDS评分：肝肾亏虚证 > 痰瘀痹阻证 > 湿热痹阻证 > 寒湿痹阻证。肝肾亏虚证SAS、SDS评分高于其他证型，差异有统计学意义（P < 0.05）。χ2检验分析各证型焦虑抑郁程度，发现轻度焦虑抑郁以湿热痹阻证、痰瘀痹阻证为主，中度至重度皆以肝肾亏虚证为主。见表2。

2.3 RA患者临床指標分析 通过对100例

RA合并焦虑抑郁患者的临床指标进行Pearson相关性分析，发现SAS评分与PLT、ESR、FIB、DD、FDP呈正相关，与PT、APTT、TT呈负相关；SDS评分与PLT、ESR、FIB、FDP呈正相关，与PT呈负相关。ESR与PLT、FIB、DD、FDP、SAS评分、SDS评分呈正相关；CRP与FIB、FDP、DD呈正相关。即随着免疫炎症指标的增加，患者凝血指

标升高，焦虑抑郁情况加重。见图1。

2.4 不同证型RA患者实验室指标比较 4种证型的ESR、CRP、INR、APTT、TT、FIB、DD、FDP水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。痰瘀痹阻证PLT水平高于寒湿痹阻证、湿热痹阻证

（P < 0.05）。肝肾亏虚证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证3组间PLT水平比较，差异无统计学意义

（P > 0.05）。湿热痹阻证、肝肾亏虚证PT高于痰瘀痹阻证（P < 0.05）。寒湿痹阻证、湿热痹阻证、肝肾亏虚证3组间PT比较，差异无统计学意义

（P > 0.05）。见表3。

2.5 不同证型SAS、SDS评分与凝血指标相关性分析 经Pearson相关性分析可知，湿热痹阻证SAS、SDS评分与FDP呈正相关，与PT、APTT、TT呈负相关。寒湿痹阻证SAS评分与DD呈正相关，SDS评分与PLT呈正相关。痰瘀痹阻证SAS评分与DD呈正相关。肝肾亏虚证SAS评分与PLT呈正相关，与PT、APTT呈负相关；SDS评分与PLT、FIB、DD呈正相关，与PT呈负相关。见表4、表5。

3 讨 论

现代研究认为，遗传易感性、炎症、环境、免疫紊乱等因素混合作用是RA发生焦虑抑郁的主要原因，炎症途径的异常激活则是驱动焦虑抑郁的关键。其激活时会诱导中枢神经系统的功能性变化，使机体对周围环境的感知度下降而发生情感障碍［14］。不仅如此，炎性介质的沉积还可引起血管内皮细胞中白细胞等黏附分子高表达，产生大量氧自由基和过氧化氢等损伤内皮细胞，从而激活凝血-纤溶系统形成高凝易栓状态。同时，高凝反应物又可以进一步刺激促炎因子的释放，促进RA骨侵蚀及关节损害进展［15-16］。RA和高凝状态之间存在的这种双向负面影响，可形成恶性循环而加速焦虑抑郁的发展。

早期研究报道，临床焦虑抑郁的发生与凝血激活、高水平的FIB和DD水平有关［17］。本研究经相关性分析发现，SAS、SDS评分与凝血指标存在相关性，且不同证型的相关性存在差异。从RA中医病机而言，RA具有“早期湿化，中期寒热化，终末期瘀化”的病机特点，瘀为RA之终，久痹必有瘀。结合西医学，RA中的高凝状态、炎症渗出、血管翳形成等都可以认为是血瘀证。RA以瘀贯穿始终，患者的关节肿痛、麻木、重着、屈伸不利等均与血瘀相关。而血瘀证在促发焦虑抑郁方面也具有重要的病理机制，王清任首次提出了“血瘀致郁论”，《医林改错·血府逐瘀汤所治症目》云：“有病急躁，是血瘀。”“瞀闷，即小事不能开展，即是血瘀。”其倡导郁证的施治重在调理气血、活血化瘀。因此，“血瘀致郁论”为RA合并焦虑抑郁与凝血指标存在相关性提供了理论依据，进一步说明“瘀血阻滞”为RA合并焦虑抑郁的共同病机，从瘀论治则应贯穿于RA病程之始终。

本研究中，痰瘀痹阻证患者PLT水平最高，肝肾不足证患者焦虑抑郁情况较重。有研究报道，RA中存在PLT的异常升高，其活化时表面黏附作用增强，可增加血小板的聚集和白细胞黏着、趋化作用，并能向RA患者关节腔内释放黏附分子、炎症介质而加重关节滑膜炎症［18］。中医学认为，“血停为瘀，湿凝为痰”，痰瘀互结于脉络，凝滞于关节，则可见更高的PLT水平。“瘀”者，或因外伤跌扑致瘀，或因痰湿阻滞致瘀，或因正气不足，肝肾亏虚致瘀。此四种中医证型多为病程日久、虚实夹杂之证，皆存在瘀血证候；而痰瘀痹阻证是血瘀之渐，肝肾亏虚证则是正虚血瘀之极。结合“血瘀致郁”理论，故肝肾亏虚证患者的焦虑抑郁程度最为严重。

相关性分析发现，湿热痹阻证SAS、SDS评分与FDP呈正相关，寒湿痹阻证、痰瘀痹阻证SAS评分与DD呈正相关，肝肾亏虚证SDS评分与DD呈正相关，说明FDP、DD在RA合并焦虑抑郁中具有参考作用。据有关研究报道，DD、FDP水平升高提示多种免疫复合物沉积于患者体内，进一步促进RA血管炎形成［19］。此外，RA滑膜炎症可诱导凝血酶原、FIB等物质浸润于关节腔内，促进凝血-纤溶系统的激活而升高DD和FDP水平。除此之外，PLT、PT、INR、APTT、TT、FIB均是用于评估血液凝血功能和出血倾向的常见临床检验指标，对于诊断和监测凝血系统疾病和出血病症具有重要意义。ESR和CRP作为炎症标志物，可以评估疾病活动性、炎症程度和患者疾病控制情况，常用于RA监测和治疗过程中。

在中医“血瘀致郁论”学说中，血瘀与情绪郁结、抑郁症状之间存在关联。探究RA焦虑抑郁与凝血指标的相关性有助于指导治疗策略。治疗RA时应重点关注凝血功能的调节，以期改善焦虑抑郁症状，活血化瘀法或可作为一种可选的治疗方法。此外，治疗过程中凝血指标的变化或许可以作为评估治疗效果的指标之一。临床实践证明，中医药辨证治疗RA疗效显著。鉴于患者凝血指标水平与其不同中医证型有关，采用中医辨证疗法可为RA患者提供針对性的治疗方案，并有助于提高治疗的准确性和疗效。总之，临床对RA合并焦虑抑郁患者辨证论治时，可动态监测患者纤溶水平，以活血化瘀为基本治疗原则。对于病程较久的RA患者，需关注患者情志变化，尽早使用活血化瘀药。然而，由于存在样本量较小、SAS和SDS测量较为主观等原因，本次研究尚存在局限性。未来可加大样本量，采用更为客观的焦虑抑郁评估方法，以增加研究的可靠性和科学性。

参考文献

［1］ SMITH MH，BERMANER JR.What is rheumatoid arthritis？［J］.JAMA，2022，327（12）：1194-1199.

［2］ 孙玥，刘健，方利，等.604例类风湿关节炎患者的焦虑抑郁情绪及相关性研究［J］.风湿病与关节炎，2016，5（9）：9-15.

［3］ 张雪，岳辰，曹焱，等.瑜伽练习对类风湿关节炎患者抑郁影响的研究［J］.风湿病与关节炎，2021，10（6）：32-36.

［4］ FIGUS FA，PIGA M，AZZOLIN I，et al.Rheumatoid arthritis：extra-articular manifestations and comorbi-

dities［J］.Autoimmun Rev，2021，20（4）：102776-102785.

［5］ TILLMANN T，KRISHNADAS R，CAVANAGH J，et al.

Possible rheumatoid arthritis subtypes in terms of rheumatoid factor，depression，diagnostic delay and emotional expression：an exploratory case-control study［J］.Arthritis Res Ther，2013，15（2）：R45-R55.

［6］ PU D，LUO J，WANG Y，et al.Prevalence of depression and anxiety in rheumatoid arthritis patients and their associations with serum vitamin D level［J］.Clin Rheumatol，2018，37（1）：179-184.

［7］ 易亞乔，葛金文，喻嵘，等.张仲景瘀血学说学术思想浅析［J］.光明中医，2014，29（4）：684-686.

［8］ 叶影，王德龙，夏永良.夏永良运用血府逐瘀汤治疗郁证经验［J］.浙江中西医结合杂志，2018，28（2）：157-159.

［9］ 李义，熊洪艳.血府逐瘀汤联合心理疗法治疗郁证的研究进展［J］.云南中医中药杂志，2019，40（2）：84-86.

［10］ 国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则（试行）［M］.北京：中国医药科技出版社，2002：115-119.

［11］ ALETAHA D，NEOGI T，SILMAN AJ，et al.2010 Rheumatoid arthritis classification criteria：an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative［J］.Ann Rheum Dis，2010，69（9）：2569-2581.

［12］ 张理义，陈洪生.临床心理学［M］.4版.北京：人民军医出版社，2015：23-25.

［13］ LAZARTE J，HEGELE RA.Dyslipidemia management in adults with diabetes［J］.Can J Diabetes，2020，44（1）：53-60.

［14］ ENNS MW，BERNSTEIN CN，KROEKER K，et al.The association of fatigue，pain，depression and anxiety with work and activity impairment in immune mediated inflammatory diseases［J］.PLoS One，2018，13（6）：e0198975-e0198992.

［15］ 李旭，文建庭，贺明玉，等.刘健教授运用健脾化湿、清热通络法治疗类风湿关节炎高凝状态经验［J］.风湿病与关节炎，2022，11（11）：49-51.

［16］ 韩晓伟，周建尧，侯韬，等.类风湿关节炎患者炎症因子水平变化与高凝血状态的相关性分析［J］.中国乡村医药，2017，24（16）：35-36.

［17］ GEISER F，MEIER C，WEGENER I，et al.Association between anxiety and factors of coagulation and fibrinolysis［J］.Psychother Psychosom，2008，77（6）：377-383.

［18］ 杨秀丽，黄传兵，贾建云，等.血小板微粒的释放与类风湿关节炎的相关性研究现状［J］.风湿病与关节炎，2015，4（6）：61-64.

［19］ 杨宇溪，潘宝龙，冯磊，等.凝血及炎性因子检测在类风湿关节炎并发冠心病患者中的临床意义［J］.检验医学与临床，2018，15（5）：602-604.

收稿日期：2023-09-28；修回日期：2023-11-02