拉考沙胺联合高压氧治疗病毒性脑炎合并癫痫患者的效果

郑婷婷,谢娜,袁萍,李玉生

(郑州大学第一附属医院 神经内五科,河南 郑州 450000)

病毒性脑炎(viral encephalitis,VE)为神经系统感染性疾病,是由肠道病毒、单一疱疹病毒、腺病毒等病毒感染导致的。VE具有发展快、起病急、预后差等特点,临床主要表现为发热、剧烈头痛、喷射状呕吐、抽搐等,极易产生器官功能障碍、行为方式改变、记忆力减退及癫痫等后遗症,对患者生命安全产生极大威胁[1]。由VE引起的癫痫称之为继发性癫痫,其是由脑部神经元“异常放电”引起,具有易反复、发作时间短暂、难治愈等特点。临床对于VE常使用抗病毒药物治疗,但对于VE伴癫痫患者疗效欠佳,需联合抗癫痫药物治疗[2]。高压氧舱治疗可提升脑细胞供氧能力,促进脑细胞代谢[3]。拉考沙胺是第3代抗癫痫药物,有研究指出其对癫痫的治疗效果良好[4]。目前,临床关于VE的研究多以患儿为研究对象,对成年人VE合并癫痫的研究较少,本研究基于此探讨拉考沙胺联合高压氧对VE合并癫痫患者的疗效及对其神经功能、免疫功能及炎症因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月至2023年1月郑州大学第一附属医院收治的92例VE合并癫痫患者为研究对象,根据治疗方案将患者分为参照组和试验组,每组46例。参照组女21例,男25例,年龄24～44岁,平均(33.97±4.65)岁;病程0.5～3 d,平均(1.91±0.52)d;其中单纯疱疹病毒39例,肠道病毒3例,腮腺炎病毒2例,腺病毒2例。试验组女22例,男24例,年龄25～45岁,平均(34.86±4.91)岁;病程1～3 d,平均(2.01±0.49)d;其中单纯疱疹病毒38例,肠道病毒3例,腮腺炎病毒3例,腺病毒2例。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会审核批准。两组资料均衡可比(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准

(1)纳入标准:符合癫痫相关诊断标准[5];患者有头痛、发热、意识水平下降或感觉异常等神经精神症状;研究前未接受过其他治疗;年龄>18岁;经检查确诊为病毒性感染;患者或其家属知情且签署同意书。(2)排除标准:有癫痫史;支原体、寄生虫等其他病菌引起的感染;对本研究药物过敏;患有免疫系统疾病;原发性精神疾病;合并其他脑血管疾病;研究前服用过本研究药物;患有血液系统疾病。

1.3 治疗方法

进行常规治疗,包括降温、脑神经营养物、降颅压、抗病毒药物等。

1.3.1参照组

接受高压氧治疗,嘱患者坐于多人空气加压氧舱(贵州风雷航空军械有限责任公司,FLY-2050)内,治疗方法:设定表压0.1 MPa,加压20 min,稳压65 min(吸氧30 min,间隔5 min,吸氧30 min),减压15 min,每日1次。持续治疗4周。

1.3.2试验组

接受拉考沙胺片(江西青峰药业有限公司,国药准字H20193021,规格50 mg)联合高压氧治疗,高压氧治疗方法同参照组,拉考沙胺片口服,每次50 mg,每日2次,第2周开始每次100 mg,每日2次,早晚服用。持续治疗4周。

1.4 疗效评估标准

显效:癫痫发作次数减少>80%,脑电图检查显示明显改善,脑脊液检查正常。有效:癫痫发作次数减少51%～80%,脑电图结果好转,脑脊液检查正常。无效:癫痫发作次数减少<20%,脑电图及脑脊液检查均未恢复正常。总有效率为1减无效率。

1.5 观察指标

1.5.1临床疗效

比较两组治疗后临床总有效率。

1.5.2临床症状改善时间

比较治疗前后两组体温恢复、惊厥消失、意识恢复及脑膜刺激征消失时间。

1.5.3免疫功能指标

比较治疗前后两组T淋巴细胞CD4+、CD3+、CD8+及CD4+/CD8+水平,采集患者空腹静脉血3 mL,以3 000 r·min-1离心10 min后取上清液,于-70 ℃环境下保存待检,采用希森美康公司的CyFlow Counter流式细胞仪检测上述指标。

1.5.4血清神经功能指标

比较治疗前后两组神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)、中枢神经特异性蛋白S100β、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平,抽取空腹静脉血4 mL,以3 000 r·min-1离心10 min后取上清液,于-70 ℃环境下保存待检,采用酶联免疫吸附法检测上述指标,检测步骤参照说明书进行,试剂盒由上海科艾博生物技术有限公司提供。

1.5.5血清炎症因子

比较治疗前后两组血清血清白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、T细胞正常表达和分泌刺激因子(the regulated upon activation normal T cell expressed and secreted,RANTES)及嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)水平,抽取空腹静脉血10 mL,以3 000 r·min-1离心10 min后取上清液,于-70 ℃环境下保存待检,采用酶联免疫吸附法检测上述指标,检测步骤参照说明书进行,试剂盒由上海科艾博生物技术有限公司提供。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

试验组临床总有效率(97.83%)高于参照组(82.61%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组临床症状改善时间比较

试验组体温恢复、惊厥消失、意识恢复、脑膜刺激征消失时间均短于参照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床症状改善时间比较

2.3 治疗前后两组免疫功能指标比较

与参照组相比,治疗后试验组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较高,CD8+水平较低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组免疫功能指标比较

2.4 治疗前后两组血清神经功能指标比较

与参照组相比,治疗后试验组血清NSE、S100β、MBP水平降低,BDNF水平升高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后两组血清神经功能指标比较

2.5 治疗前后两组血清炎症因子水平比较

与治疗前相比,两组治疗后血清IL-6、IL-1β、RANTES、Eotaxin水平降低,其中试验组更低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 治疗前后两组血清IL-6、IL-1β、RANTES、Eotaxin水平比较

3 讨论

VE可发生于各种年龄段人群,其初期症状较为隐匿,但后期疾病进展较快,极易产生继发性癫痫。有研究统计,2.7%～27%的继发性癫痫与中枢神经系统感染有关,当脑炎发作时,毒性代谢物集聚、脑血栓及病原体毒素等均能引发癫痫,而癫痫发作又会加重患者脑损伤,对患者生活及其家庭带来极大负担[6]。

临床常使用阿昔洛韦等常用抗病毒药物治疗VE,但该疗法对伴癫痫患者疗效并不明显。高压氧治疗是一种物理辅助治疗方法,使患者处于高压环境中吸氧,有利于其血液氧元素的吸收,但只可作为辅助治疗[7]。拉考沙胺可稳定神经元细胞膜,降低神经元兴奋性,且其具有良好的耐药性,不会与其他联用药物产生相互作用[8]。有研究表明,VE预后不仅与病毒入侵程度有关,与患者自身免疫功能也具有密切联系[9]。此外,在VE发展过程中,T淋巴细胞功能会受到影响,从而发生紊乱,造成免疫失调及组织损伤[10]。本研究结果显示,试验组临床总有效率高于参照组,临床症状及免疫功能改善幅度大于参照组,提示拉考沙胺联合高压氧治疗VE合并癫痫患者,可显著提高疗效,缩短临床症状改善时间,提高患者免疫功能。另有研究发现,当中枢神经受损时,S100β、MBP及NSE等神经损伤标志物可大量释放并进入机体血液循环,对神经功能造成损伤,且其水平与神经功能损伤程度成正比[11]。BDNF为一种具有营养作用的蛋白质,分布在内分泌系统、周围神经系统及中枢神经系统等区域内,但其主要在中枢神经系统内表达[12]。本研究结果显示,治疗后试验组血清NSE、S100β、MBP水平降低,BDNF水平升高,表明拉考沙胺联合高压氧治疗VE合并癫痫患者效果显著,可减轻患者神经损伤,促进神经系统恢复。

相关研究指出,血清炎症因子IL-1β、IL-6与神经系统炎症联系密切,在VE伴癫痫患者体内呈高表达[13]。RANTES为长链糖蛋白,结构为高度保守性,其可诱导白细胞活化与多种炎症因子,促使免疫损伤。Ajamian等[14]研究发现,RANTES可增强感染组织细胞与炎症细胞的黏附性,从而加速炎症发展。Eotaxin属于β趋化因子,主要由嗜酸性粒细胞与巨噬细胞分泌,可通过结合其受体促进嗜酸性粒细胞分化及迁移。有研究指出,Eotaxin对嗜酸性粒细胞、淋巴细胞均有较强的催化作用,且可诱导细胞合成并释放组胺,具有促进细胞免疫、分泌过敏物质及炎症反应的作用[15-16]。本研究结果显示,治疗后试验组血清IL-6、RANTES、IL-1β及Eotaxin水平降低幅度均大于参照组,提示拉考沙胺联合高压氧治疗可减轻VE合并癫痫患者体内炎症反应,改善细胞免疫,有利于神经系统恢复。分析其原因:(1)高压氧舱可增加患者血液中氧含量,扩大血氧弥散力,缓解脑缺氧缺血状况,可从根本上提高疗效;(2)拉考沙胺可增强钠通道的慢失活,减少神经元“异常放电”,从而抑制癫痫反应;(3)拉考沙胺还可通过交联脑衰反应调节蛋白产生抗惊厥的效果[8]。

4 结论

拉考沙胺联合高压氧对VE合并癫痫患者疗效显著,可减轻患者临床症状,抑制炎症反应,增强免疫功能,缓解神经损伤,促进神经系统恢复。