肺动脉高压的非药物治疗

滕菲 南景龙

(内蒙古自治区人民医院心内科,内蒙古 呼和浩特 010000)

近年来,随着诊断技术的提高,肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)从一种少见甚至罕见的疾病,逐渐被认识到为较常见的疾病。目前认为PH的发病率和病死率很高,当前治疗PH的方式有药物治疗和非药物治疗。PH药物治疗的重点是动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension,CTEPH),以PAH为例,其靶向药物治疗包括内皮素受体抑制剂、前列环素类、磷酸二酯酶Ⅴ型抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,在一般治疗(抗凝、钙拮抗剂)和/或靶向药物的治疗下,患者病情得到好转,极大地改善了生存率,但有时并不能达到最大理想效果,且靶向药物价格虽有下降,但仍较为昂贵,患者可及性及依从性受限,非药物治疗手段则作为PH治疗的另一选择,可与药物治疗相辅相成。目前主要非药物治疗手段有:球囊扩张房间隔造口术(balloon atrial septostomy,BAS)、降主动脉-左肺动脉吻合术(Potts分流术)、肺动脉去神经术、肺移植或心肺联合移植、肺动脉内膜剥脱术(pulmonary endarterectomy,PEA)、肺动脉球囊成形术(balloon angioplasty of pulmonary artery,BPA)、氢气治疗、氧疗及肺呼吸康复训练、干细胞移植和体外膜肺氧合等。现就PH的非药物治疗进行综述。

1 PH的定义和临床分类

1.1 PH的定义

PH是指在多环节、多通路、多因素作用下引起肺血管结构和/或功能改变,导致肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)增加、肺动脉压(pulmonary artery pressure,PAP)升高、肺血管明显重构和肺血管负荷逐渐增加,进而导致以右心室肥大和重塑为特征的异常血流动力学状态和病理生理综合征[1-2]。可将其血流动力学定义为:当处于海平面及静息状态时,经右心导管检查所得平均PAP>20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)[3]。

1.2 PH的临床分类

PH按病理生理学的发病机制、血流动力学的特点和临床表现及治疗方法分为以下5类:(1)PAH;(2)左心疾病所致PH;(3)肺部疾病和/或低氧所致PH;(4)CTEPH和其他肺动脉阻塞性病变所致PH;(5)未明和/或多因素所致PH[4]。

2 PH的非药物治疗

2.1 BAS和Potts分流术

PAH患者PAP升高,使得压力后向传导,右心系统后负荷增加,由此导致右心室心肌肥厚和心腔扩大,最终出现严重右心衰竭。BAS通过构建心房内右向左的分流,使右心负荷减弱,并使心输出量增加。因血液右向左分流,会混合低氧静脉血与高氧动脉血,进而下调动脉血氧饱和度,能使体循环氧气的转运获得改善,并且有效削弱交感神经过度兴奋反应[5]。心房分流占心输出量10%～15%时,严重PAH患者心脏的射血能力和组织的氧输送情况可得到改善[6]。BAS使患者等待肺移植术的成功率为30%～40%[2],但这种方法不会直接降低PAP。欧洲心脏病学会和呼吸学会发布的2015年版《肺动脉高压诊断和治疗指南》[7]建议BAS可作为经充分内科药物及其辅助治疗后效果不佳、需转轨肺移植治疗患者的过渡治疗[8]。虽然BAS能改善右心功能,但对左心功能会产生影响,其影响大小和治疗效果与分流量有关。分流量过大时,过多含氧量低的右心血液直接进入左心系统,会导致动脉氧饱和度明显减低,出现急性严重缺氧;同时大量血液进入左心,使左心前负荷增加,从而增加左心衰竭的风险,最终增加死亡风险;分流过小时可能造成BAS的术口自然关闭[9]。因此,精准控制分流量即造口大小格外重要。房间隔分流器是近年来新出现且应用较广泛的手术器械,能限定房间隔造口的直径,能对进入左心系统的血流量施以有效控制,对左心房压力具有调节作用,防止其压力过高,降低肺淤血及呼吸困难的发生率,并且不会大幅增加右心负担与减少心输出量,同时不会导致反常栓塞的出现[9]。房间隔分流器使BAS的优点得到最大程度的增强,手术效果会得到提高,并发症会随之减少。

Potts分流术通过引入左肺动脉的血液进入降主动脉,其效果类似于动脉导管未闭的右向左分流,减少肺动脉血流,降低PAP,改善心脏功能。相对于BAS,Potts分流通道可持续开放,直接降低PAP,效果愈加明显。分流通道与降主动脉连接,不影响心脏和脑等重要脏器的氧供,但会降低下肢氧饱和度[10]。此手术风险较高,对于药物治疗无效或效果不佳的PH患者可尝试,多用作儿童难治性PH的肺移植替代治疗,其中期预后与肺移植组无显著差异[11]。

2.2 肺动脉去神经术

大量研究[12]表明PH患者出现心功能不全时,存在心肌细胞肾上腺素能受体的过度表达和交感神经过度激活。当血管内皮功能减退或缺氧时,缩血管物质(如内皮素等)分泌增多,交感神经活动增强,其生成释放的儿茶酚胺类激素可结合肾上腺素能受体,使肺血管平滑肌细胞收缩,长时间的收缩会促使肺动脉平滑肌细胞不断增殖肥大,肺动脉内血流阻力持续增加,最终导致肺血管重构,加速PH病程进展[13]。阻断过度交感神经活化可延缓PH的进程,遂出现了肺动脉去神经术这一治疗手段。Zhou等[14]利用电镜和三维重建技术确定了理想的经皮射频消融范围,并用肺动脉去神经术在动物实验中显著改善了PH模型的血流动力学以及肺动脉重构和右心室功能。随后的多项临床试验[15]也表明,一些药物治疗效果较差的PAH患者在接受了肺动脉去神经术后,心脏功能和运动耐量等都得到一定程度的改善,有望在临床推广,尽管适应证和远期疗效还有待进一步明确。

2.3 肺移植或心肺联合移植

对于某些终末期PH患者,肺移植或心肺联合移植可能是唯一有效的治疗方法,但其围手术期风险较高,可能出现血流动力学不稳定以及急性左心衰竭发作[16],需长时间重症监护,监测心脏功能和血流动力学状态。即便如此,肺移植或心肺联合移植后仍可延长患者生存期,提高生活质量,给终末期PH患者提供最后一个治疗机会和手段。美国目前的数据[17]显示,肺移植术后1年和5年的生存率约为90%和61%,10年生存率为33%。对于大多数PAH患者,双肺移植可获得与心肺联合移植相似的治疗效果[18-19]。为尽量减少供体器官短缺的影响,2014年和2021年国际心肺移植协会共识文件[20-21]均指出,双肺移植是PAH患者的首选术式。

2.4 PEA和BPA

PEA适用于CTEPH,属于第4类PH。这类PH是由于肺动脉内血栓的机化,肺微血管床重构所引起的管腔狭窄(或闭塞),由此导致PAP与PVR的进行性增高,右心后负荷持续增加,最终引发右心衰竭的一类疾病。PEA通过剥离肺动脉内血栓和机化内膜,改善狭窄或闭塞,恢复肺灌注,降低PAP和PVR,减轻右心室后负荷,改善右心衰竭[22]。PEA适应证:世界卫生组织制定的心功能分级Ⅱ～Ⅳ级(术前),PVR>3.75 WU,无严重合并症的肺动脉主干、肺叶或肺动脉段血栓,手术可及,患者及家属均有手术意愿[3]。PEA相对禁忌证:血栓位于肺动脉亚段水平,手术部位不可及,严重右心功能不全,严重合并症[3]。

对于不能行PEA或行PEA后仍有明显PH存在的CTEPH患者,BPA介入治疗是可选择的方案。此治疗方法利用导丝通过闭塞的肺动脉,在闭塞处释放球囊使其扩张,促使闭塞的肺动脉开放。肺动脉开放后,肺血管系统压力减低,致使右心负荷减低,随着“抢救性BPA”理念的出现,国内专家建议可将其作为CTEPH患者在药物治疗效果不佳时的选择[23]。在CTEPH病情恶化时也可使用BPA作为改善 PH状况的过渡性治疗方案,在病情稳定后可在最佳时期接受PEA[24]。而对于部分CTEPH患者可能存在适合手术的一侧肺病变,而另一侧不能手术时,BPA可与PEA共同治疗以提高疗效[25]。法国的一项回顾性分析[26]显示,BPA可使平均PAP和PVR分别降低26%和43%,1年和3年生存率分别为97%和95%。RACE研究[27]显示,对于不能手术的CTEPH患者分别给予BPA治疗和利奥西呱治疗,在第26周时,相比利奥西呱组,BPA组PVR降幅更明显,但也存在更多的治疗相关严重不良事件;随访研究结果显示,相较于一线疗法为BPA的患者,利奥西呱预处理患者发生BPA相关严重不良事件的概率更低,这表明多模式治疗在此类患者中的潜在益处。显然,BPA相关的手术并发症较为常见,如血痰、咯血和肺出血等,但其治疗效果显而易见,能降低PAP甚至降至正常,改善血流动力学状态和右心功能[28-29]。相信在不断改良和实践中,随着相关并发症的可控和减少,BPA会成为改善CTEPH的有效治疗手段,结合其他各种治疗方式,发挥最大作用。

2.5 氢气治疗

PH的发病机制复杂,其中,氧化应激和炎症反应是重要一环,而氢气的抗氧化作用则能阻断PH的发生和发展,有望成为PH有效治疗手段之一[30]。有研究[31]提示氢生理盐水可对巨噬细胞聚集施以有效抑制,削弱氧化应激,由此使右心室肥大发生逆转,改善右心功能和血流动力学,延缓心力衰竭的发生和发展。未来氢制剂在临床上可能为PH的治疗提供新的方向和思路。

2.6 氧疗及肺呼吸康复训练

PH患者呼吸困难进行性加重,特别是第3类PH,即肺部疾病和/或低氧所致PH,氧疗和呼吸训练对其治疗尤其重要。推荐此类患者长期进行家庭氧疗,使动脉血氧饱和度保持在90%以上。

PH伴有呼吸衰竭的主要机制是肺泡通气与血流灌注比例失调,气体交换效率减低。 肺部疾病和/或低氧所致PH患者肺呼吸功能明显受到影响,已证实肺呼吸康复训练是有效的非药物治疗手段,包括缩唇呼吸训练和腹式呼吸训练等,最终达到增强患者活动耐力和改善生活质量的效果[32]。

2.7 干细胞移植

在一些PAH动物模型实验中,已证实干细胞能改善肺动脉内皮细胞的过度增殖、抑制右心室肥大并降低PAP。目前临床前PAH模型已证明心肌球源性细胞对PAH有明显的改善作用[33]。但目前干细胞治疗PH的机制还不完全清楚,治疗细节仍存在一些问题,暂未广泛应用,经过进一步的研究和试验后有望成为一种可行的治疗PH的方式。

2.8 体外膜肺氧合

有研究显示重症PAH患者等待肺移植期间可使用静脉-动脉体外膜肺氧合以及插入肺动脉和肺静脉(或左房)之间的无泵型体外膜肺氧合开展桥接治疗[34-35],偶用于存在可治疗病因或潜在可逆的右心衰竭患者。在有肺残存血流的情况下,将体外膜肺氧合流量维持于2.5～4.0 L/min,在满足机体足够灌注的同时,可有效降低右心室压力,又可避免左心室后负荷的非必要增加。体外膜肺氧合可优先用于清醒状态下的患者,相较插管和机械通气,此类方案可获得更为理想的结局[36-37]。

3 总结与展望

目前PH的治疗方式多样,针对不同发病机制所研制的药物种类众多,相关的非药物治疗方式也在积极发展,相信在药物和非药物治疗二者相结合治疗PH的情况下,其疗效可日益改善,更好地惠及广大患者,提高PH患者的生存率,在有限的生命中尽可能地提升其生活质量。