肺动脉高压合并阻塞性睡眠呼吸暂停的研究进展

欧莉君 李欣源 郭莹宜

(深圳市中医院/广州中医药大学第四临床医学院,广东 深圳 518033)

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)定义为海平面状态下,静息时由右心导管检查测量下平均肺动脉压>20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),分为毛细血管前性PH和毛细血管后性PH[1],属于多种病因的一组疾病,临床上分为五大类。阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)属于睡眠相关呼吸障碍,是普通成年人群中极为常见的疾病[2],其特点是睡眠期间上气道反复出现完全阻塞(呼吸暂停)或部分阻塞(低通气),这些事件经常导致血氧饱和度下降,常随睡眠中短暂觉醒而结束。OSA定义为存在呼吸暂停症状,呼吸暂停低通气指数(apnoea hypopnea index,AHI)≥5次/h。OSA可通过各种途径参与PH的发生发展。现总结PH合并OSA的研究进展,以期对PH合并OSA的诊治提供理论依据。

1 流行病学

2019年,一项发表于TheLancetRespiratoryMedicine杂志的研究[3],首次评估了OSA的全球患病率,报告显示OSA的全球患病率由10年前的2%～4%上升到24%以上,其中中国OSA患者为1.76亿,居全球首位;30～69岁成年人中,轻中度OSA患者为9.36亿,中重度OSA患者为4.25亿,OSA已影响全球超过10亿人的健康。Javaheri等[4]的研究指出,心血管疾病患者如高血压、心力衰竭、冠状动脉疾病以及PH的OSA患病率为40%～80%。

北京阜外医院柳志红、罗勤等[5]的研究发现,PH中OSA不少见,老年男性患者日间动脉血氧分压较低,OSA发生风险高。这项研究对140例经右心导管检查诊断的PH患者进行了分析,结果显示,其中35%的PH患者合并OSA,50%的慢性血栓栓塞性PH患者合并OSA,肺部疾病或低氧相关的PH患者OSA发病率为76%;合并OSA的患者多为男性,年龄较大,并且日间动脉血氧分压较低。一项由美国54个中心参与的REVEAL注册登记研究[6]提示第一大类PH(动脉型PH)患者中OSA患病率约21%。另有一项观察性前瞻性研究[7]纳入了46例经右心导管检查诊断为PH的患者,平均肺动脉压为(44±13) mm Hg,均接受夜间多导睡眠检查,46例患者中有38例(82.6%)发生夜间低氧血症,平均AHI为(24.9±22.1)次/h,OSA患者为89.1%。

一项纳入65例PH患者的研究[8]显示,40%患者存在OSA,高龄和男性是PH患者合并OSA的危险因素,合并OSA的PH患者血氧分压(尤其是夜间血氧分压)更低,心功能损害较无OSA患者更严重。因此,对于PH患者应进行睡眠呼吸监测,了解有无OSA以及低氧的存在。另外有研究[5]发现,吸氧、利尿剂和PH的靶向药物治疗均有助于缓解OSA的症状。因此,PH患者的OSA发生率可能仍被低估,OSA可能在一定程度上加重PH,应尽早识别。

2 OSA引起PH的病理生理机制

2.1 低氧血症

缺氧被认为是OSA引起PH的主要发病机制。夜间间歇性低氧情况下,刺激肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞过度增殖和迁移,同时细胞外基质合成增加,导致肺动脉血管内中膜增厚、内径缩窄和肺动脉重构,致使肺血管阻力持续升高,最终形成PH[9]。既往研究[10-11]通过记录OSA受试者睡眠期间呼吸气流、动脉血氧饱和度及肺动脉压发现,睡眠呼吸暂停期间可分为三个阶段:第一阶段无气流,动脉血氧饱和度正常且肺动脉压稳定;第二阶段无气流,出现进行性低氧血症伴肺动脉压升高;第三阶段恢复通气,在该阶段肺动脉压最高。当呼吸暂停持续并产生深度低氧血症时,肺动脉压增加15～20 mm Hg,且在呼吸事件结束后不会恢复至基线水平。总之,随着夜间呼吸事件中动脉血氧饱和度降低程度加重,肺动脉压也相应升高[12]。

2.2 胸腔负压增大

OSA会导致吸气努力,以防止上气道完全阻塞,该过程持续10 s～2 min,在恢复通气前,胸腔负压逐渐增大至60 mm Hg[13]。在阻塞期间,患者通过吸气努力,回心血量增大并产生巨大的胸腔负压,导致左心机械性压力增加、心脏前后负荷增加,肺静脉被动充盈后循环阻力升高进而引发肺动脉压的升高[14]。此外,这种情况可能导致血管紧张度及心输出量的变化,可能进一步产生低氧血症、高二氧化碳血症、胸腔内压力波动和交感神经激活等变化。呼吸暂停期间心输出量减少[15-16],而通气恢复期间,每搏输出量和心率急剧增加,导致肺动脉压增加[17]。

2.3 自主神经功能失调

睡眠呼吸暂停导致的自主神经功能失调多由缺氧及频繁觉醒导致睡眠结构紊乱引起。 OSA患者在睡眠暂停和低通气、炎症系统激活和氧化应激下,导致交感-迷走神经兴奋性反复、交替增强,使二者调节失衡[18]。研究[19]发现OSA严重程度和交感神经系统活化程度之间呈正相关,但尚需进一步研究证实睡眠呼吸障碍引起的自主神经功能改变是否在白天具有残余效应。自主神经功能失调可能导致血压、心率波动、肾素-血管紧张素系统活性升高、代谢紊乱、炎症反应、氧化应激以及肺动脉内皮功能障碍,这些因素都可能促进高血压和心脏病的发生。所有这些因素都可能与PH有关,但目前只在动物或体外模型中有相关的研究[20-21]。

2.4 其他原因

OSA患者在呼吸暂停周期中可能会出现高二氧化碳血症和酸中毒,导致严重和长期的氧合血红蛋白去饱和。尽管酸中毒可能加剧低氧性肺血管收缩致肺动脉压升高[22],但其不一定是主要原因。此外,OSA可能引起体内高凝状态,进而导致血栓栓塞性PH。这可能与缺氧引起血液黏稠度增加有关[23],导致纤溶酶原激活物抑制物活性增加、血清纤维蛋白原水平升高和纤溶活性降低[24],致使血小板激活并在受损内膜表面聚集[25],并抑制一氧化氮的正常表达[26]。

综上所述,在无心血管或呼吸合并症的患者中,OSA对肺动脉压的影响较低。相反,当伴有慢性阻塞性肺疾病[27]和肥胖低通气综合征[28]等相关慢性呼吸系统疾病时,OSA是PH的加重因素。

3 PH合并OSA的筛查

鉴于以上OSA可通过多种机制参与PH的发生发展,《2021年美国心脏协会关于阻塞性睡眠呼吸暂停和心血管疾病的科学声明》[29]、《2022年亚太地区心血管疾病合并OSA患者的管理共识》[30]及《成人阻塞性睡眠呼吸暂停基层诊疗指南(2018年)》[31]均建议对PH患者须进行OSA的筛查。

《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》[32]指出,对于临床上怀疑OSA的患者,根据医院的条件及患者的具体情况,可选择多导睡眠图监测或便携式睡眠呼吸监测仪进行初步筛查,其中初步筛查还可用于评价疗效及随访。有研究[33]显示基层医院可应用STOP-Bang问卷对可疑的OSA患者进行筛查和分层。STOP-Bang问卷评分≥3分为OSA高危,其敏感度为84.7%,特异度为52.6%。

北京阜外团队[34]回顾性分析纳入258例经右心导管检查诊断为动脉型PH的患者,结果显示26.7%的动脉型PH患者存在OSA,男性(29.7%)和女性(24.3%)患者的患病率无显著差异。选取年龄、体重指数、高血压、尿酸、糖化血红蛋白和白细胞介素-6六个变量构建Nomogram预测模型,结果提示通过建立一个全面实用的Nomogram预测模型能预测动脉型PH患者是否存在OSA,这可能有助于患者的早期识别。

4 PH合并OSA的治疗

持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)目前被认为是OSA的一线治疗方案[35],在接受CPAP治疗的PH患者中,肺动脉压和肺血管阻力持续并适度地降低[36]。

CPAP短期治疗48 h至数周后可改善肺动脉压[37]。在一项针对29例患者的病例对照研究[38]中,在未合并任何心肺疾病的OSA患者中,有相当比例的患者经过6个月CPAP的有效治疗后,部分或完全逆转了轻度PH(通过多普勒超声心动图评估)。Arias等[39]在一项随机交叉、基于超声心动图的试验中报道,CPAP治疗降低了肺动脉收缩压水平,该试验纳入了23例仅患有OSA而无其他疾病的患者。在此研究中,21例CPAP治疗依从性良好的患者,其肺动脉收缩压从(29±9)mm Hg降至(24±6)mm Hg。尽管在这项随机试验中观察到肺动脉收缩压在CPAP治疗后下降,但值得注意的是,大多数患者的基线肺动脉压已处于正常范围,因此这种肺动脉压下降的临床意义并不十分明确。与单纯OSA相比,合并肥胖或其他心肺疾病的OSA会加剧PH的进程并增加死亡率。以日间高碳酸血症和肥胖为特征的OSA患者通常会出现中度至重度PH,并有较高的不良结局风险,包括死亡[36]。此外,两项meta分析显示,CPAP治疗与OSA患者的肺动脉压降低有关。但这两种meta分析方法都存在一定的局限性,比如存在纳入研究的两组患者基线水平差异较大、排除标准不统一、CPAP治疗持续时间差异较大、患者依从性评估不一致等问题。

在患有PH的OSA患者中,超声心动图提示右心室射血分数较低和右心室非同步化异常,且与OSA严重程度呈正相关。Vitarelli等[40]用三维超声心动图及斑点追踪超声心动图对37例无合并症的OSA患者和30例对照受试者进行研究,其中15例患者接受了CPAP治疗,无论是否合并PH,中度和重度OSA患者与对照组相比,右心室射血分数较低且右心室非同步化更严重,经CPAP治疗的患者,右心室收缩功能及右心室非同步化均有所改善。另一项研究[41]纳入了56例OSA患者和50例对照组受试者,在经过24周CPAP有效治疗后,观察到肺血管阻力显著降低[(2.2±0.3)Wood unit降至(1.8±0.3)Wood unit,P<0.05]、右心室收缩末期容积指数降低[(20.3±4.5)mL/m2降至(16.0±2.1)mL/m2,P<0.05〗和右心室射血分数升高(63.0%±7.2 %升至70.8%±0.9%,P<0.05)。一项结合了CPAP治疗前后OSA患者生物标志物、超声心动图和心脏磁共振成像的研究[42]显示,在CPAP治疗数月后,通过超声心动图测得的肺动脉收缩压和右心腔扩张均呈现下降趋势。另有一项研究[43]发现长期生活在高海拔地区(兰州,海拔1 500～3 000 m)的OSA患者肺动脉收缩压、肺血管阻力和右心室体积增加,以及右心室功能障碍,这表明患者对OSA疾病的负荷有反应。此外,肺动脉收缩压升高和右心室整体纵向应变损伤都与OSA的严重程度相关(通过AHI及其分级表达),长期CPAP治疗可逆转右心室结构和功能异常,并可能改善临床结果。

CPAP治疗PH合并OSA患者的作用并不确切,原因有以下几点:(1)其他PH相关危险因素难以排除。病例入选时很难完全筛除其他危险因素,如肥胖、阻塞性通气障碍及弥散性通气障碍[44]。因此,尽管许多患者同时患有OSA和PH,但PH可能不仅是由OSA引起,还可能与其他多种因素相关。故仅改善通气可能无法完全解决根本问题,从而导致治疗效果的偏差。(2)PH诊断方式的限制。右心导管检查是PH诊断的金标准,但由于其为有创检查,许多研究并非依照右心导管检查进行诊断,而是选择超声心动图作为PH的诊断及疗效评估标准。目前记录的所有CPAP对肺动脉压或右心室有改善作用的研究均未使用右心导管检查的诊断方法。此外,目前尚不清楚肺血流动力学和右心室功能的改善,是由全身高血压和左心室功能的改善引起,还是直接影响肺血管的结果[45]。(3) CPAP治疗依从性问题。目前认为CPAP治疗依从性良好的标准是OSA患者在CPAP治疗观察期内,超过70%的患者夜晚使用CPAP,且使用时间在每晚4 h及以上[46]。然而,研究显示至少有40%的患者在治疗开始1年内即停止使用CPAP,不到50%的患者能坚持长期治疗。因此,较差的依从性也影响了CPAP治疗的效果。

5 总结

PH合并OSA的发病率很高,OSA能通过多种途径促进PH的发生发展,在PH患者中积极筛查OSA具有重要意义。CPAP具有改善肺血流动力学的潜力,是治疗PH合并OSA的主要手段,尤其是对于在CPAP开始治疗前患有PH合并中度或重度OSA的患者,其临床获益更大,但CPAP治疗PH合并OSA的长期临床相关性存在不确定性。因此,关于CPAP对PH合并OSA的治疗机制及远期效果,还需进一步的研究和验证。