脑梗死累及岛叶预示心源性栓塞性卒中风险☆

黄宝资 黎建乐 李苹萍 曹谡涵 陈椿勇 蒋自牧 曾进胜

研究发现，岛叶梗死常见于急性缺血性卒中合并卒中后心房颤动（atrial fibrillation, AF）患者[1]。由于岛叶对心脏自主神经功能有着重要的调节作用[2]，损害会增加心律失常的风险[3]，因此有学者认为卒中后AF可能是岛叶受累的结果[4]。然而，脑梗死累及岛叶与卒中后AF 的关联关系并不明确，心源性栓塞性卒中（cardioembolic stroke, CES）是否容易累及岛叶尚缺乏相关的研究报告。有研究表明，与无岛叶梗死患者相比，在岛叶梗死患者中心源性栓塞的比例更高[5]。因此，本研究拟纳入大脑中动脉供血区脑梗死患者，以探讨累及岛叶的脑梗死与CES之间的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为横断面研究，选择2020 年10 月至2023 年3 月在中山大学附属第一医院和广西医科大学第一附属医院卒中中心住院的大脑中动脉供血区脑梗死患者。对于因脑梗死多次入院的患者只纳入第一次入院时情况。纳入标准：①发病至入院时间＜7 d； ②年龄＞18岁； ③经颅脑CT/磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）证实的大脑中动脉供血区脑梗死；④完成12导联心电图、24 h 动态心电监测或长程心电监测；⑤住院期间完成脑血管影像检查，如磁共振血管成像、CT 血管成像或脑血管造影。排除标准：①入院前mRS（modified Rankin scale）评分≥2；②合并后循环脑梗死；③合并大脑前动脉供血区脑梗死。

1.2 资料收集 收集的临床资料包括性别、年龄、血管危险因素、入院美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、卒中病因分型、颅脑影像学特征、超声心动图变量、静脉溶栓/动脉取栓和合并肺部感染等。血管危险因素包括高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、冠心病、心力衰竭、既往脑梗死/短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）和AF。卒中病因分型由两位神经科医生按TOAST（the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment）分型[6]进行判断，并分为心源性栓塞型和非心源性栓塞型，如两者意见出现分歧则需讨论达成一致。

颅脑影像学特征包括梗死体积、梗死后出血转化、多发梗死、皮质梗死以及岛叶受累。病灶是否累及岛叶主要通过DWI 进行确诊。当梗死病灶累及岛叶时，则认为有岛叶受累，而无论大脑其他区域是否受到影响。超声心动图变量包括左心房直径、左心室射血分数（ejection fraction，EF）和局部室壁运动异常。左心房直径被归类为性别特异性变量，因此左心房增大被定义为男性左心房直径≥41 mm，女性≥39 mm[7]。

1.3 统计学方法 统计分析采用R 4.2.1 软件（The R Foundation）进行。计数资料如符合正态性分布，则以±s表示，采用t检验；否则以M（QL，QU）表示，并采用Mann-WhitneyU检验。分类变量以例数（百分数）表示，并采用χ2检验。计算优势比（odds ratio,OR），刻画累及岛叶的脑梗死与CES的关联关系，并以单因素、多因素logistic 回归检验其统计学显著性。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床特征 共筛查5644 例脑梗死患者，不符合标准4059 例，最终纳入大脑中动脉供血区脑梗死患者1585例，其中448例（28.3%）脑梗死累及岛叶。与无岛叶受累组相比，岛叶受累组患者肺部感染[146（32.6%）vs. 62（5.5%）,χ2=207.570,P＜0.001]、心力衰竭[18（4.0%）vs. 11（1.0%）,χ2=16.648,P＜0.001]、AF[115（25.7%）vs. 56（4.9%）,χ2=143.690,P＜0.001]、静脉溶栓/动脉取栓[98（21.9%）vs. 74（6.5%）,χ2=76.863,P＜0.001]、梗死后出血转化[73（16.3%）vs. 28（2.5%）,χ2=103.060,P＜0.001]、皮质梗死[375（83.7%）vs. 297（26.1%）,χ2=436.350,P＜0.001]、多发梗死[443（98.9%）vs. 447（39.3%）,χ2=463.180,P＜0.001]、左心房增大[93（24.8%）vs.132（13.9%）,χ2=22.600,P＜0.001]、局部室壁运动异常[34（9.1%）vs. 36（3.8%）,χ2=14.926;P＜0.001]、大动脉粥样硬化型[237（52.9%）vs. 418（36.8%）,χ2=33.857,P＜0.001]和心源性栓塞型[135（30.1%）vs.38（3.3%）,χ2=234.490,P＜0.001]的比例更高，而高血压[294（65.6%）vs. 875（77.0%）,χ2=21.319,P＜0.001]、血脂代谢紊乱[292（65.2%）vs. 802（70.5%）,χ2=4.315,P=0.038]以及小动脉闭塞型[0（0.0%）vs.462（40.6%）,χ2=254.960,P＜0.001]的比例更低。同时，岛叶受累组患者入院NIHSS 评分更高[8（4，13）vs. 3（2，6）,Z=-15.776,P＜0.001]以及梗死体积更大[19.4（6.2，60.3）vs. 1.4（0.6，3.4）,Z=-24.349,P＜0.001]（表1）。

Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients with and without insular involvement表1 脑梗死累及岛叶与未累及岛叶患者的基线资料对比

2.2 累及岛叶的脑梗死与CES 的相关性 在未调整模型中，累及岛叶的脑梗死与CES之间存在相关性（OR=12.474, 95%CI8.520～18.263，P＜0.001）。调整混杂因素后，两者间仍存在显著相关性，如人口学变量（模型1：OR=13.923, 95%CI9.360～20.709，P＜0.001）、临床变量（模型2：OR=10.830, 95%CI6.923～16.940，P＜0.001）以及影像学特征（模型3：OR=6.233, 95%CI3.688～10.534，P＜0.001），见表2。

Tab.2 Logistic regression model of correlation between insular involvement and CES表2 累及岛叶的脑梗死与CES相关性的logistic回归模型

2.3 敏感性分析 只纳入1324 例具有经胸超声心动图变量的患者。在未调整模型中，累及岛叶的脑梗死与CES 之间存在相关性（OR=11.144, 95%CI7.540～16.470，P＜0.001）。在调整人口学变量、临床变量和影像学特征后，累及岛叶的脑梗死与CES之间的相关性依旧存在（模型3:OR=5.088, 95%CI2.985～8.671，P＜0.001）。此外，调整超声心动图变量后，两者间仍存在显著相关性（模型4:OR=4.910, 95%CI2.727～8.841，P＜0.001）（表2）。

2.4 累及不同部位岛叶的脑梗死与CES 的相关性在多因素logistic回归模型中，累及左侧岛叶的脑梗死与CES 存在显著相关性（模型3:OR=4.977,95%CI2.757～8.987，P＜0.001）（表3）。此外，累及右侧岛叶的脑梗死与CES 之间也存在相关性（模型3:OR=4.998, 95%CI2.743～9.107，P＜0.001）（表3）。

Tab.3 Logistic regression model of correlation between the different parts of insular involvement and CES表3 累及不同部位岛叶的脑梗死与CES相关性的logistic回归模型

3 讨论

本研究发现，累及岛叶的脑梗死与CES之间存在独立相关性。这种相关性在累及不同部位岛叶的脑梗死患者中依然存在。因此，本研究结果提示大脑中动脉供血区脑梗死累及岛叶可能是CES 的潜在影像学标志。

岛叶位于大脑半球外侧裂的深部且被部分额顶颞叶所覆盖，其血液供应完全来源于大脑中动脉，且主要是岛叶段[8]。因此，岛叶梗死可由大脑中动脉主干严重狭窄或闭塞所导致。有研究显示，岛叶梗死与大脑中动脉闭塞密切相关[9]。心源性脑栓塞可以发生在脑动脉任何部位，其中以大脑中动脉主干最为常见。当栓子突然阻塞大脑中动脉时，立即引起血流中断且不能有效地建立侧支循环，从而出现累及岛叶的梗死病灶。既往研究提示，脑梗死后出血转化、皮质梗死以及多发梗死均是CES的影像学特征[10]。我们发现在调整这些因素后，累及岛叶的脑梗死与CES 之间的相关性仍然存在。岛叶被认为是交感和副交感神经的控制中心，调控着自主神经功能和心脏功能[2,11-12]。有研究结果表明，岛叶梗死与卒中后心律失常之间有密切关系[3,13]。此外，TOLEDO等[1]发现卒中后AF患者岛叶梗死的比例明显高于卒中前已知AF 患者（30.4%vs.9.5%,P=0.017）和窦性心律患者（30.4%vs. 7.3%,P＜0.017）。因此，SPOSATO 等[4]认为卒中后AF可能是岛叶梗死所导致的结果，但其并未考虑到卒中病因分型。本研究发现，在诊断为CES且合并岛叶受累的患者中，除了小部分病因为卒中后AF外，其余大部分为卒中前已知AF、卵圆孔未闭、机械心脏瓣膜、风湿性二尖瓣狭窄、感染性心内膜炎、左心室运动功能减弱、扩张性心肌病以及心房黏液瘤，而这些因素不太可能是岛叶受累所导致的结果。此外，KANG等[5]发现在岛叶梗死患者中心源性栓塞的比例要高于无岛叶梗死患者（52.7%vs.30.4%,P＜0.001）。综上，我们认为岛叶梗死更有可能是各种心源性栓塞病因所导致的结果。

本研究结果有着重要的临床意义。首先，目前抗凝治疗仍是具有心源性栓塞风险的脑梗死患者进行二级预防的最佳选择[14]。在临床实践中，如果隐源性卒中或不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source, ESUS）合并岛叶受累则预示着其卒中病因分型可能为心源性栓塞型，因此这部分患者也许能从抗凝治疗中获益。虽然，NAVIGATE ESUS[15]和RE-SPECT ESUS[16]研究发现，与阿司匹林相比，口服抗凝治疗并未降低ESUS患者的卒中复发风险。然而，NAVIGATE ESUS 研究的亚组分析发现，在左心室收缩功能不全的ESUS 患者中，利伐沙班在降低卒中复发或全身栓塞风险方面优于阿司匹林[17]。SEO 等[18]研究发现，左心室收缩功能不全有助于区分隐源性卒中患者的卒中病因分型是否为心源性栓塞型。因此，我们的研究结果提示应进一步开展临床研究，以探讨与抗血小板药物相比，抗凝治疗是否能有效降低ESUS 合并岛叶受累患者的卒中复发风险。此外，本研究结果也将有助于筛选能从针对心源性栓塞病因筛查中获益的患者。

本研究有一些不足之处。首先，15%的脑梗死是通过CT 诊断，因此很难识别一些小的岛叶受累；其次，部分AF是在卒中事件后发现的，由于卒中前缺乏持续动态心电监测，因此无法确定卒中后AF是否为岛叶受累所导致。

综上所述，本研究发现大脑中动脉供血区脑梗死累及岛叶可能是CES的潜在影像学标志，因此神经科医生应对累及岛叶的脑梗死患者实施针对心源性栓塞病因筛查的最佳策略。此外，应进一步开展研究验证ESUS 合并岛叶受累患者的最佳抗栓方案。