甲磺酸非诺多泮合成工艺研究进展

＊李洪发 莫洪虎 李润璞 孟祥丽

（1.牡丹江医学院 黑龙江 157011 2.牡丹江医学院附属红旗医院 黑龙江 157011）

我国人口目前正在受到老龄化和高代谢风险因素大流行的双重压制，而心血管疾病（CVD）的发病率和死亡率持续增加，已成中国人口致死的第一位因素[1]。高血压作为CVD 的主要风险原因，其患病率在不断升高。2015 年中国18 岁以上人群中，已有2.45亿的高血压患者[2]，2017 年中国有254 万人死于收缩压升高，伤残调整寿命年超过5%[3]。因此具有治疗高血压治疗作用的药物—甲磺酸非诺多泮具有较高的研究潜力，甲磺酸非诺多泮分子结构式见图1。

图1 甲磺酸非诺多泮结构式

图2 甲磺酸非诺多泮主流合成策略

图3 甲磺酸非诺多泮合成路线一、路线二

图4 甲磺酸非诺多泮合成路线三

图5 甲磺酸非诺多泮合成路线四

图6 甲磺酸非诺多泮类似骨架合成路线

1.甲磺酸非诺多泮概述

甲磺酸非诺多泮（Fenoldopam Mesylate）的中文化学名为6-氯-2,3,4,5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂卓-7,8-二酚甲磺酸盐，英文名称为6-chloro-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diol methanesulfonate。主要用于重症高血压的院内、短期（长达48h）治疗，是一种高选择性的多巴胺-1（DA-1）受体激动剂，通过刺激导致肾血管扩张、尿钠排泄和利尿[4-5]。有学者证实，以甲磺酸非诺多泮为主要成分而制成的外用药剂可用于银屑病的防治[5-6]。

2.甲磺酸非诺多泮合成路线及分析

通过对已公布的制备工艺进行分析，确定甲磺酸非诺多泮的合成主流制备策略大致为：以2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(8)作为起始原料，经硝甲基化、还原等一系列反应制得中间体N-[(2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)]-2-(2-氯-3,4 二甲氧基苯基)乙胺(4)，中间体4 经成环反应后制得中间体6-氯-2,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1 H-3-苯并氮杂卓(5)，5 再经成盐反应后得目标产物甲磺酸非诺多泮(1)。

根据对已报道的文献进行分析可知，现主要的甲磺酸非诺多泮合成路线有四条：

合成路线一：以8 为起始原料，与CH3NO2发生硝甲基化反应制得2-氯-3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯(2)，2 通过在Ar 体系中，用LiAlH4还原后制得化合物2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙胺(3)，3 再与2-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷[7-9]或2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯[10-11]反应得到中间体4，4 再经消除、环合反应后可获得化合物5，5 再经BBr3脱甲基反应后获得化合物6-氯-2,3,4,5-四氢-1-(4-羟基苯基)-1H-3-苯并氮杂-7,8-二酚氢溴酸盐(6)，采用碱性溶剂除去化合物6 中的HBr，并进一步与CH3SO3H 发生成盐反应，生成目标产物甲磺酸非诺多泮(1)。此路线在制备对中间体2-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷或2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯时制备方法复杂、反应条件苛刻，对于工业生产会大幅度提高生产成本，此条路线不适宜工业化生产。

合成路线三[12]：以4-甲氧基苯乙酮(10)为起始原料，采用NaBH4还原并进行消除后可制得化合物4-甲氧基苯乙烯(9)，9 再与Br2发生加成及与(CH3)3COH发生取代反应后制得化合物2-溴-1-叔c 丁氧基-1-(4-甲氧基苯)乙烷(7)。之后以8 与CH3NO2、LiAlH4反应后制得化合物(3)，3 与化合物7 在K2CO3、DMF 及10% H2SO4体系中合成中间体(4)，4 在TFA 和H2SO4的作用下，反应得到化合物(5)，5 经BBr3脱甲基反应制取6，6 在5% NaHCO3溶液中，经中和反应后，在CH3OH 体系中与CH3SO3H 成盐制得甲磺酸非诺多泮(1)。

以上三条合成路线中都用LiAlH4还原，其价格较贵，而且遇水产生氢气，容易发生火灾，后有报道[13]，优化制备2 的反应条件和重结晶方法，收率提高了10%；用KBH4、AlCl3制得3，避免了氢化锂铝遇水易燃的危险，且7 制备较为容易，且所采用的合成原料价廉易得，并且反应路线整体反应条件温和，操作简便，已经中试放大成功。

合成路线四[14-16]：以2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(8)与氯乙酸乙酯经Darzen 反应制得3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)环氧丙酸(11)，11 在pH=5 的酸性条件下，经开环后可得2-氯-3,4-二甲氧基苯乙醛(12)，12 与2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙醇反应制得2-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)噁唑烷(13)，13 经NaBH4的催化后开环制得中间体4，4 在浓H2SO4的环境，加入TFA，闭环得到化合物5，化合物5经脱甲基反应可以得到中间体6，6 与NaHCO3、CH3SO3H反应制得甲磺酸非诺多泮(1)。路线中采用的催化剂为硼氢化钠，该催化剂化学活性高，在潮湿环境中能够发生自燃而引起爆炸，大规模使用时，危险性较高，故增加了产业化难度；合成过程需要使用危险性较高的试剂，在产业化时，可能需要花费资金建设“三废”处理场地和购买相关处理设备，提高成本，故此合成路线不适合工业化生产。

扩环法合成类似骨架[17]：苯并环丁烯酮(14)与氮杂环丙烷(15)交叉二聚化以82%的收率得到化合物16，通过在THF 中使用SmI2去除16 中的Ts 基团，并对其进行还原，以84%的收率得到17；在之前报道的路线中需要从3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯经过七步反应才能得到17，总收率为18%。利用路易斯酸和协同双金属催化成功完成氮杂环扩环，这一过程不仅简化了合成步骤，提高了收率，更揭示了一种通用的N-杂环合成策略，为复杂分子合成开辟新的途径。

3.结语

本文对国内外已发表的甲磺酸非诺多泮的合成路线进行了综述，在已发表的合成路线都是采用同一原始物料2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛作为起始物料，通过不同的中间体，合成N-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙胺，再进一步合成甲磺酸非诺多泮，目前路线中，主要问题是2-氯-3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯还原条件，部分路线还原剂不稳定，可考虑催化加氢还原；优化后的路线三有进一步放大生产潜力；协同双金属催化扩环法能有效缩短合成步骤，并且极大提高收率，有待进一步研究应用。随着老龄化人口的增加，高血压发病率将持续升高，而如今原辅料价格不断攀升，医药行业竞争不断加剧，通过不断地优化工艺，降低生产成本，提高产品竞争力的同时，也能有效减轻患者的负担。