异基因造血干细胞移植治疗老年中高危急性髓系白血病患者的疗效分析

吴笛扬，叶佩佩，曹俊杰，裴仁治，陈冬，李双月，庄海慧，陆滢

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种以髓系干祖细胞分化阻滞及异常增殖为特征的成人最常见血液系统恶性肿瘤之一，中位发病年龄68 岁[1]。老年AML 患者化疗缓解率低（40%～50%），其中26%～36%患者1 ～2 个月内死亡，中位生存仅4 ～6 个月，1 年总生存（overall survival，OS）低于30%，5 年OS低于11%[2]。老年中高危AML患者的预后更差，1 年OS 低于20%，5 年OS 低于10%[3]。异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）是目前唯一可能治愈AML 的方法[4]。但既往研究表明，老年患者常难以耐受移植预处理的化疗毒性，并且移植物抗宿主病（GVHD）发生率高、免疫抑制剂使用时间长引起各种感染[5]，限制其在老年AML 患者中的广泛使用。近年来随着预处理方案及移植后管理的改进，年龄不再是Allo-HSCT的壁垒[6]；但老年AML患者接受Allo-HSCT的疗效和安全性仍存在争议[7]。基于此，本研究分析29 例接受Allo-HSCT 及58 例接受巩固化疗的老年中高危AML患者的临床资料，以探索Allo-HSCT 在老年中高危AML 患者中的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性纳入2015 年1 月至2023 年1 月宁波大学附属人民医院收治的87 例老年中高危AML 患者，诊断和危险度分层采用2022 年欧洲白血病网络（ELN）急性髓系白血病诊治指南[8]标准。本研究获得宁波大学附属人民医院临床研究管理委员会批准，所有研究对象均同意参加本研究并签署书面知情同意书。

1.2 诱导及化疗巩固方案 诱导治疗中25 例患者采用VA 方案，13 例患者采用HAG 方案，49 例患者采用IA 方案治疗。结合患者意愿及危险度分层选择化疗（58 例）或Allo-HSCT（29 例）做为巩固治疗。化疗巩固方案包含中高剂量阿糖胞苷（1 ～2 g/m2，每12 小时1 次，第1 ～3 天）的方案、原方案巩固或MA、HAA、CAG 等方案巩固治疗。

1.3 预处理方案 亲缘单倍体移植或非亲缘全相合移植患者接受基于氟达拉滨（Flu）/白消安（BU）的减低剂量预处理方案（RIC），亲缘全相合患者接受基于白消安（BU）/环磷酰胺（Cy）的清髓预处理方案（MAC）。

1.4 GVHD 预防 单倍体移植患者采用环孢霉素（CsA）联合吗替麦考酚酯（MMF）及甲氨蝶呤（MTX），CTX 预防GVHD；同胞移植全相合患者采用CsA，MMF，MTX。单倍体移植、非亲缘移植在此基础上加用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。

1.5 植入标准 中性粒细胞（ANC）植入是指外周血ANC ＞0.5×109/L 持续3 d，血小板（PLT）植入是指未输注PLT 情况下PLT ＞20×109/L 持续7 d。

1.6 疗效判定标准 完全缓解（CR）为骨髓原始细胞＜5%，无循环原始细胞，无髓外浸润，ANC≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L；血液学不完全恢复的完全缓解（CRi）为除ANC＜1.0×109/L，PLT＜100×109/L 外，余均符合CR 标准；部分缓解（PR）为骨髓原始细胞下降至5%～25%，或经治疗骨髓原始细胞下降至少50%；未缓解（NR）为患者疗效可被评估但不符合上述标准。OS 期指从确诊至死亡或随访截止的时间，无复发生存（RFS）期指从确诊至复发导致死亡的时间。随访：通过邮件、电话、社交软件、东华电子病例登记系统等方式进行随访。随访至2023 年3 月。

1.7 统计方法 使用SPSS 22.0统计软件进行处理。分类变量采用2检验，连续性变量不符合正态分布的采用非参数秩和检验，正态分布的采用t检验；OS与RFS 采用Kaplan-Meier 法分析，并采用Log-rank法比较。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征 87 例患者中男53 例，女34 例；中位年龄65（60 ～73）岁；中位随访时间40（2 ～110）个月。44 例（50.6%）经诱导治疗后达CR，23 例（26.4%）达PR，治疗总反应（ORR）率为77.0%。根据巩固治疗方案将患者分为非移植组（58 例）和移植组（29 例）。VA、HAG、IA 诱导序贯移植患者分别有12 例、7 例、10 例，桥接移植率分别为48.0%，53.8%，20.4%。移植组ELN 预后分层高危患者比例高于非移植组（P ＜0.05），其余临床特征差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表1。

表1 两组临床特征比较

2.2 移植患者造血重建 移植组中有26 例接受亲缘单倍体移植，2 例接受亲缘全相合移植，1 例接受非亲缘全相合移植。患者移植方式为回输粒细胞集落刺激因子动员的供者外周血造血干细胞±骨髓，除1 例（3.4%）患者为混合嵌合，植入不良外，余28例（96.6%）患者均获得粒细胞植入和血小板植入，移植后供者细胞嵌合度均＞95%，达到完全嵌合。移植患者回输单个核细胞数为18.0（7.76 ～44.4）×108/kg，回输CD34+细胞数为3.5（2.3 ～6.8）×108/kg；中性粒细胞重建时间为12（10 ～15）d，血小板重建时间为13（10 ～106）d。

2.3 移植后感染 肺部感染9 例，菌血症3 例，真菌感染1 例，巨细胞病毒（CMV）血症18 例，人类疱疹病毒（EBV）血症8 例。

2.4 GVHD发生情况 移植后100 d内出现急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease，aGVHD）14 例，其中Ⅰ级8 例，Ⅱ级2 例，Ⅲ级3 例，Ⅳ级1 例。移植1 年内出现慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease，cGVHD）8 例，其中7 例为局限性，1 例为广泛性。

2.5 疗效及生存分析

2.5.1 复发率 截至随访终点，复发48 例，复发中位时间7（1 ～15）个月，其中移植组6 例，非移植组42 例，均为髓内复发。移植组的复发率低于非移植组复发率（20.7%vs 72.4%，2=8.714，P ＜0.05）。

2.5.2 生存分析 截至随访终点，移植组3 年RFS率、OS 率均高于非移植组（Log-rank2=9.750、16.653，均P ＜0.05），见图1 ～2。传统方案组3 年OS 率、RFS 率与VA 方案组差异均无统计学意义（Log-rank2=0.351、0.004，均P＞0.05），见图3～4。

图1 两组无复发生存率比较

图3 接受异基因造血干细胞移植患者中传统方案组与VA 方案组无复发生存率比较

图4 接受异基因造血干细胞移植患者中传统方案组与VA 方案组总生存率比较

2.6 死亡原因 死亡55 例（63.2%）。其中移植组8例（27.6%），1 例因移植后混合嵌合，植入不良死亡，1 例因移植后出现血栓性微血管病死亡，6 例因复发死亡；非移植组47 例（81.0%），2 例颅内出血，3 例重症肺炎，42 例复发；非移植组死亡率高于移植组（2=23.751，P＜0.05）。两组1 年非复发死亡（NRM）率差异无统计学意义（6.9%vs 8.6%，P ＞0.05）。

3 讨论

目前国外接受异基因造血干细胞移植的人群中老年患者比例达到了40%以上，而国人中仅达4%[9]。老年中高危AML 患者采用Allo-HSCT 能否获益仍存在争议。本研究结果显示老年中高危移植组患者的3 年RFS 率及OS 率均优于非移植组（均P ＜0.05）；复发率低于非移植组（P＜0.05）。这表明Allo-HSCT 可能让经慎重选择的老年AML 患者获益。欧洲血液骨髓移植协会（EMBT）的一项包括16 874例老年AML患者的大队列研究发现，50 ～69 岁组，70 岁以上组的AML 患者接受Allo-HSCT 后，2 年OS 分别为50%和38%[10]，明显优于传统化疗。本研究显示老年中高危AML 患者移植后3 年OS 为58.3%，而常规巩固化疗组为38.9%。这表明老年中高危AML 患者接受Allo-HSCT 的疗效可能优于常规巩固化疗。

移植后高GVHD 发生率是阻碍老年患者接受Allo-HSCT 的一大重要原因。近年来，随着预处理方案中ATG、移植后环磷酰胺（PTCy）等预防GVHD措施的改进，GVHD 的发生率显著下降。有研究报道，AML 患者接受Allo-HSCT 后Ⅱ～Ⅳ级aGVHD率为5%～50%不等，cGVHD为13%～78%不等[11]。本研究29 例患者中27 例患者进行了单倍体移植，发生Ⅲ级及以上aGVHD 4 例，广泛cGVHD 1 例，GVHD 发生率总体较低，这可能得益于在单倍体移植预防GVHD方案中采用了ATG联合小剂量PTCy。研究显示，移植后使用PTCy 能显著降低GVHD 的发生率及NRM，使患者获得更好的总体生存[12]，提示PTCy/ATG 方案可能是安全有效的。

既往由于不能耐受强化化疗毒性，老年患者因缺乏桥接至移植的诱导方案而总体预后极差。随着小分子靶向药如维奈托克、地西他滨或阿扎胞苷等低毒药物的出现，老年患者的化疗有了新的选择。一项Ib/II期临床研究评估了维奈克拉与低剂量阿糖胞苷联合方案对新诊断老年AML患者的疗效，结果显示CR/CRi 率为54%，远高于传统的“3+7”方案的30%[13]。有研究报道，维奈托克联合地西他滨或阿扎胞苷方案治疗不适宜接受强化治疗的初发老年AML患者，总体CR/CRi 率高达68%[14]。本研究显示移植组使用传统诱导方案组与VA 诱导方案组缓解后序贯Allo-HSCT 的3 年OS 率差异无统计学意义（P ＞0.05）。这提示过去被认为不适合标准诱导化疗的老年AML 患者若接受VA 诱导方案也有机会成为Allo-HSCT治疗新的候选目标，并获得较好的疗效。

综上所述，Allo-HSCT 可能成为经慎重选择的老年中高危AML患者的一种标准治疗方案，从而改善老年中高危AML 的预后。但Allo-HSCT 能否在老年中高危AML 患者中长期生存获益仍需长期随访及多中心前瞻性随机对照研究验证。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突