基于脂质肾毒性学说探析慢性肾脏病“湿邪内蕴”的现代生物学机制及“从湿论治”的潜在靶点*

吴爱君,程 冉,曾艳秋,黎 创,3,黄丽华,3,王晓婉,3,胡天祥,陆智昇,黄清明,毛 炜,3,徐 鹏,3△,田瑞敏,3△

( 1. 省部共建中医湿证国家重点实验室/广州中医药大学第二附属医院,广州 510120;2. 广州中医药大学第二临床医学院,广州 510405;3. 广东省中医药科学院,广州 510006;4. 佛山市中医院,广东佛山 528000)

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)是由多种不同原因引起肾脏结构损伤和功能障碍的一种临床综合征。CKD是临床常见且最具代表性的慢性病之一,具有发病率高、知晓率低、并发症多、医疗费用高等特点[1]。据统计,全球约10%的成年人受到某种形式CKD的影响,每年导致120万人死亡[2];在我国CKD的患病率为10.8%,约1.19亿成年人患有CKD[3]。CKD已成为全球公共卫生的重要问题,给家庭和社会带来沉重的经济压力。西医常应用激素、免疫抑制剂等药物延缓CKD的进展,但长期使用具有较大的不良反应。中医根据整体观念辨证论治CKD具有独特的优势,“湿邪内蕴”是CKD发生发展的重要因素,“从湿论治”CKD也取得了较好的临床疗效[4-6]。CKD患者中血脂异常的发生率为30%～60%[7],除了显性血脂变化,最新研究表明,CKD病程中均存在脂代谢紊乱[8],尤其是载脂蛋白和脂肪酸的代谢改变[9],且此脂代谢紊乱特征作为“脂质肾毒性”学说的重要内容,已被证实是导致CKD病情进展的重要致病因素[10];而脂代谢与湿邪在CKD中的致病性具有较高的相似性,因此,脂代谢紊乱可看作是CKD中湿邪的重要微观表现,调节脂代谢紊乱可能正是CKD“从湿论治”的靶点所在。本文基于脂质肾毒性学说探析CKD中“湿邪内蕴”的现代生物学机制,并从调控脂代谢角度解析CKD“从湿论治”的潜在靶点,以期为中医治疗CKD提供更充分的理论依据。

1 CKD“湿邪内蕴”的中医理论基础与“从湿论治”的临证思路

1.1 湿邪内蕴,贯穿始终

中医学中无CKD的病名,但可根据其临床症状特点将其归属于“水肿”“尿浊”“虚劳”“腰痛”“肾风”“关格”“溺毒”等。CKD属于本虚标实之证,临床上以虚实夹杂者多见。本虚多见脾肾亏虚,尤以肾虚为要,标实则多为湿瘀浊毒,病情复杂,病机多变,病程迁延[11]。其中湿邪作为最常见的实邪,既是病理产物,又可作为致病因素,以水湿、风湿、湿热、湿浊、痰湿、湿瘀、湿毒等不同形式贯穿于CKD整个病程之中[12-14]。

《素问·水热穴论篇》言“肾者胃之关也,关闭不利……故聚水而从其类也。上下溢于皮肤,故为胕肿。胕肿者,聚水而生病也”[15]108;水肿不瘳进展则发为肾风,《素问·评热病论篇》载“有病肾风者,面胕庞然壅,害于言”[15]63;水肿、肾风日久,因虚成实,湿瘀阻络,而为腰痛,《中藏经》载“肾风之状,但踞坐而腰脚重痛也”[16];湿瘀化毒,留滞体内,发为溺毒,《重订广温热论》载“溺毒……头痛而晕,视力曚眬,耳鸣耳聋,恶心呕吐,呼吸带有溺臭,间或猝发癫痫状,舌苔起腐,间有黑点”[17]。因此,水湿、风湿主要见于CKD早中期,以肢体浮肿、头身困重、舌淡苔白或白腻、脉沉细为主要辨证要点;湿浊、痰湿常见于CKD中期或后期,临床症见头晕头痛、胸闷心慌、脘腹痞满等;湿热证常由水湿、湿浊之邪蕴久化热而成,或因使用激素等阳刚之药从阳化热而成,以面浮肢肿、口干口渴、小便黄赤、舌红苔黄腻、脉濡数或滑数为主要辨证特征;湿毒、湿瘀为湿气郁积日久而成毒、瘀,常见于CKD中晚期,此时虚、湿、热、瘀交织成毒,临床常见全身浮肿、面色黧黑、胃脘痞闷、恶心呕吐、口臭或有尿味、舌质紫有瘀斑等[18]。如此可见,湿邪内蕴,贯穿于CKD疾病始终,前可进一步损伤正气,后可化瘀成毒促进CKD进展。

1.2 从湿论治,截断病程

“湿邪”可贯穿于CKD的整个病程,且易与水、风、热、痰、瘀、浊、毒等胶着,导致疾病缠绵难愈,故“从湿论治”在CKD的治疗中具有重要临床意义,且在辨证论治时要根据疾病的不同阶段及湿邪的不同类型斟酌施治。水湿证应以祛湿利水为主要治法;风湿扰肾时当祛风胜湿;CKD证见湿浊为主时,在治疗上以补脾益肾、化湿泄浊为法;湿热时应注意补脾益肾、清利湿热;湿毒、湿瘀时在治法上以补益脾肾、渗湿泄浊、清热解毒、活血化瘀为主。

众多医家学者对CKD“从湿论治”也颇具见解和临证体会。余承惠教授认为湿邪蕴肾是CKD的关键病理基础,湿邪易兼风、热、痰、瘀、浊致病,造成CKD迁延进展[5]。任艳芸等[6]根据“湿阻肾络”的病机,认为CKD的辨治离不开湿邪,应以“治湿以通络”为核心治则。付春梅等[19]认为湿浊是CKD主要的标实之邪,广泛存在于CKD病程中,在治疗时应以治湿化浊、宣畅气机为基本治法,达到“化湿浊即所以护肾元”之目的。马铖等[20]认为CKD治疗的关键环节是祛除湿邪、通利气机。李建明教授则认为CKD的治法以补益脾肾、祛湿化浊为主,并需根据湿邪所在部位不同灵活遣方用药[21]。戴希文教授认为清利湿热始终贯穿于CKD的治疗中[22]。综上所述,“从湿论治”可作为CKD治疗的大法,但在施治时要根据具体的辨证特点,配合或清宣,或通络,或化瘀,或泄浊等,同时兼顾补益肾气,使湿有去路,气机得以运行,正气得复,截断病程进展。

2 CKD与脂质肾毒性学说

2.1 CKD中存在脂代谢紊乱

CKD患者中血脂异常发生率为30%～60%[7],主要表现为甘油三酯、极低密度脂蛋白和氧化型低密度脂蛋白的增加以及高密度脂蛋白的减少和脂蛋白组成成分的变化[23]。除了显性血脂变化,最新研究表明,CKD病程中均存在明显的脂代谢紊乱,包括脂蛋白、类内脂质的伸长、饱和、合成和脂解的变化等[8-9]。脂质组学分析显示,CKD5期相比早期患者,其饱和C16-C20游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)和长多不饱和复合脂水平较高,而从CKD2期到CKD5期中长中酰肉碱比率逐渐降低,提示β-氧化和线粒体功能障碍[24];与健康人相比,CKD患者血液透析前的血清FFA、饱和FFA、二十烷类化合物、溶血磷脂酰乙醇胺及溶血磷脂酰肌醇水平均显著升高[25]。CKD大鼠的多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸、8,9-环氧二十碳三烯酸和二十二碳六烯酸水平显著低于正常大鼠[26]。CKD大鼠中的脂肪酸氧化、c-亚麻酸和亚油酸代谢呈现显著异常;此外,Logistic回归分析提示,二十四烷酸、二十二碳三烯酸、PC(18:3/14:1)和L-天冬氨酸、二十四碳三烯酸、二十二碳三烯酸可作为CKD的新型生物标志物[27]。与正常组对比,CKD大鼠中的12种脂类,尤其是二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸(22n-3)、10,11-二氢-12R-羟基-白三烯C4、3-羟基十二烷基肉碱、二十碳五烯酸、次酸和3-羟基十五烷酸等脂类与肌酐清除率呈显著线性相关[28]。胆固醇重新分布也是CKD中脂代谢紊乱的重要特征[29]。在CKD病理状态下,胆固醇发生重新分布,血循环中的胆固醇被转移到外周,导致肾脏中出现脂质沉积,可以分布在肾脏系膜细胞、足细胞和近端小管上皮细胞等多种肾脏固有细胞中[30]。

2.2 脂质肾毒性学说阐释脂代谢紊乱加重肾脏损伤的内在机制

1982年Moorhead等[31]首次提出“脂质肾毒性”假说,认为CKD肾小球基底膜通透性增加引起脂蛋白酶激活物丢失,导致脂代谢紊乱,而脂代谢紊乱进一步加重肾小球、肾小管损伤。“脂质肾毒性”学说得到了大量临床及实验研究的验证。临床研究表明,血脂升高是CKD进展甚至肾衰竭的独立危险因素[32-33],血脂异常与肾脏替代疗法和CKD快速进展独立相关[34],血清甘油三酯与估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的下降以及CKD的发生和进展具有显著相关性[35-36]。基础研究证实,在5/6肾切除所致的CKD大鼠模型中,氧化脂质或脂蛋白流入导致清道夫受体CD36表达上调,进而引起脂肪酸内流增加及脂肪酸氧化途径的下调,脂质分解代谢减少,最终导致残肾脂质积聚,促进了动脉粥样硬化、肾小球硬化及肾小管间质损伤[30];氧化脂质还可以通过激活核因子(nuclear factor, NF)-κB途径损害多不饱和脂肪酸的代谢,导致肾脏纤维化[26]。

除了显性血脂异常促进CKD进展外,脂肪酸代谢异常同样具有致病性,其机制主要涉及氧化应激[37]、内质网应激[38]、代谢重编程重塑肾脏固有细胞或免疫细胞[39-41]、炎症反应[42]等。CKD中血浆饱和C16或C20FFAs升高和FFA代谢紊乱是脂毒性的重要原因[43],脂肪酸的β-氧化受损会导致有毒脂肪在细胞内积累,造成恶性循环,进一步导致细胞功能障碍和死亡,从而加重CKD进展[24]。受损的脂肪酸代谢还可诱导细胞死亡和炎症,促进CKD的慢性进展[44]。

3 脂代谢紊乱可看作湿邪的微观表现

3.1 膏脂冗余,聚而生湿

血脂水平升高、脂代谢紊乱与“湿”呈高度相关性。《礼记·内则》载“脂膏以膏之”“膏者,脂也。凝者为脂,释者为膏”[45],认为脂、膏为同源而异物,是精微物质的不同状态。《灵枢·卫气失常》载“人有脂,有膏,有肉”[46]131。《灵枢·五癃津液别》载“五谷之津液,和合而为膏者,内渗于骨空,补益脑髓,而下流于阴股”[46]92。说明膏脂来源于水谷化生之津液,随血运行敷布全身,濡养滋润五脏六腑、肌肤腠理、四肢百骸,维持人体正常的生命活动。观其来源及生理特点,膏脂代谢与现代医学的脂质代谢在内涵上具有高度一致性,不仅包括宏观的脂肪,还应包含血液中脂类代谢等微观的精微物质。膏脂由津液化生,诸因所致脏腑功能失调皆可影响体内津液正常代谢,津液运行壅塞,聚而成湿成痰,导致脂代谢紊乱甚至出现高脂血症。中医认为高脂血症归属于痰湿、湿浊的范畴[47]。《存存斋医话》言“痰属湿,为津液之所化,盖行则为液,聚则为痰”[48]。《临证指南医案》载“一切诸痰初起皆由湿而生”[49]。湿与痰属于同源而异物,湿邪日久可以进一步变化为痰,二者均属于阴邪[50]。此外,动物实验常使用高脂饲料喂养大鼠构建内湿模型[51],由此可见,脂代谢紊乱与“湿”密切相关。

3.2 CKD“湿邪”与现代医学的脂代谢紊乱的特点相类似

现代医学认为脂代谢紊乱致病具有隐匿性、渐进性和全身性的特点,而中医学中湿邪致病初期可无明显症状,发病隐蔽,湿邪弥漫全身,无处不到,且湿邪致病不易速去,逐渐加重疾病[52]。血脂异常使血流动力学发生异常,导致血液呈高黏、高凝状态,这种血流动力学异常的状态可认为是湿瘀或血瘀的生化基础[53]。相通于湿邪具有重浊黏腻的特点,在体内易阻碍气血运行,最终形成湿瘀或血瘀。

CKD中脂代谢紊乱的形成与各种先天或后天及环境因素密切相关,脂代谢紊乱既是CKD的结果,又是CKD进一步加重的因素,这与湿邪既是疾病的病理产物又是致病因素观念相一致,中医认为湿邪是由于脏腑功能失调,尤其是肾脏功能异常,导致机体水液代谢异常所产生的病理产物,同时湿邪又是致病因素,其不仅可以损伤正气,使正气更虚,亦可以进一步阻碍气血的运行,导致有形实邪瘀血的形成,从而加重CKD进展。“肾为先天之本”,强调肾促进人体生长发育及生殖机能,是脏腑盛衰的根本;肾功能失调则水液代谢失常,水液聚而成湿,这与现代医学认为肾脏本身病变引起脂代谢紊乱相符。CKD中脂代谢紊乱往往发病隐匿,不易察觉,需要借助生化辅助检查或分析质谱才能发现脂质代谢异常,这一特点类似于CKD中湿邪在初期无明显自觉症状。此外,CKD中治疗脂代谢紊乱时不但需要针对脂代谢本身进行调节,还需要综合施治,类似于CKD中湿邪的治疗,不但要治湿,还需要根据湿邪的特征灵活配合或清宣,或通络,或化瘀,或泄浊等药物的使用。CKD中的脂代谢紊乱具有脂质肾毒性,具有肾脏区域损伤性,类似于CKD中湿邪重浊趋下,湿为阴邪,易伤人正气,肾居下位,易受湿邪的侵害。

从现代生物学机制来看,湿邪易裹挟他邪合而致病,与脂代谢紊乱的作用机制亦密切相关。例如,“水湿”多与水液潴留密切相关[54],而脂代谢紊乱可通过影响水通道蛋白进而影响机体水液代谢[55];“风湿”常表现为免疫失衡[56],而脂代谢重编程可以重塑免疫细胞,影响其增殖、分化乃至效应功能[57-58];“湿热”与炎症状态高度相关[59];“痰湿”与血脂升高密切相关[47],是脂代谢紊乱累积至一定程度的表现。

4 调控脂代谢是中医“从湿论治”CKD的潜在靶点

多种方剂和中药“从湿论治”CKD取得不错的临床疗效,其机制与调控脂代谢密切相关。尿毒清颗粒是临床常用于治疗CKD中晚期的中成药制剂,具有健脾利湿、通腑泄浊的功效,研究发现尿毒清颗粒可通过调节脂代谢对CKD大鼠发挥治疗作用[60];具有清热化湿作用的清肾颗粒能够改善脂代谢、微炎症状态从而促进CKD患者肾功能的恢复[61];海昆肾喜胶囊具有化浊排毒功效,可以调节脂质代谢紊乱改善CKD患者的肾功能[62];具有祛风除湿、益气健脾功效的防己黄芪汤能有效改善肾病综合征的低蛋白血症和脂代谢异常,保护肾脏足细胞[63];温阳利水祛湿经典汤剂真武汤则通过上调PPARγ,降低血浆中低密度脂蛋白、总胆固醇和甘油三酯水平,提高高密度脂蛋白胆固醇含量,改善肾功能和高脂血症状态,减轻肾脏足细胞损伤[64];具有健脾利水除饮功效的泽泻汤能缓解大鼠的高血脂状态,减轻肾性高血压复合高脂血症所致的肾小球动脉硬化[65]。

CKD中常用于治湿的中药也被报道具有调节脂代谢的作用。祛风除湿药物雷公藤的提取物雷公藤多苷可以显著改善肾病综合征患者的高脂血症[66]。大黄具有清热利湿、通腑泄浊之功效,可通过降低血浆中apoB浓度、apoB/apoA的比值、甘油三酯浓度、胆固醇浓度来调整脂质代谢,通过改善肾小球硬化和肾功能从而治疗CKD[67-68];清热燥湿药黄连中的有效成分黄连素能上调低密度脂蛋白受体及PPARα受体表达降低大鼠血清中胆固醇、甘油三酯的含量[69];清热利尿、渗湿通淋药物车前子可以调节脂肪酸代谢和炎症的基因表达降低高脂小鼠的血脂[70]。利水渗湿药物茯苓可显著改善高脂血症和相关的脂代谢异常[71];猪苓通过调节肾内脂酰代谢物来预防肾纤维化发挥其肾脏保护作用[27];泽泻可以通过下调炎症反应和调节脂代谢来减轻CKD大鼠的肾脏纤维化[26]。

5 结语

我国CKD人群基数巨大,且随着社会人口老龄化及高血压、糖尿病、肥胖、高尿酸等基础疾病的增加,CKD的患病率呈不断上升趋势,若不及时治疗,将发展为终末期肾病,最终只能通过透析进行替代治疗,给医疗带来庞大的支出。自从“脂质肾毒性”学说提出后,越来越多研究证明脂代谢紊乱不仅是CKD的主要症状,而且会进一步损伤肾脏,促进CKD的进展,造成恶性循环。中医药作为中华文明的瑰宝,在保障国民健康中发挥了重要作用,中医辨证观指导下“从湿论治”CKD取得了较好的疗效。笔者通过对“脂代谢”与“湿”的特点进行梳理,认为脂代谢紊乱可看作是CKD中湿邪的重要微观表现,而临床及实验研究也发现,“从湿论治”的方药具有改善CKD患者肾功能并延缓病情进展的功能,其机制与调节脂代谢密切相关。因此,本文从现代医学角度阐明“湿邪内蕴”与脂代谢紊乱、“从湿论治”与脂代谢调控之间的关系,试图阐明其内在机制,为各种治湿方药的临床运用找到更充分的理论依据,也为治疗CKD提供新的思路。